Extrait

Les cancers de la tête et du cou sont le plus souvent de type épidermoïde, c’est-à-dire qu’ils se développent au départ des cellules du tissu cutané que l’on retrouve notamment dans l’épiderme de la peau et dans les muqueuses de la tête et du cou. La plupart des cancers de la tête et du cou (environ 90 %) sont des carcinomes épidermoïdes. Lorsqu’ils sont détectés précocement et immédiatement traités, les cancers des muqueuses de la tête et du cou peuvent être guéris. Les traitements les plus utilisés, seuls ou en combinaison, sont la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et les thérapies ciblées. L’atézolizumab agit sur le système immunitaire et peut ainsi attaquer le cancer. Ce traitement empêche qu’une protéine située à la surface des cellules tumorales se lie à une autre protéine, produite sur les cellules immunitaires activées. Bloquer cette interaction aide le système immunitaire à attaquer les tumeurs afin de ralentir ou arrêter la croissance tumorale. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’atézolizumab chez des patients ayant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé. Les patients recevront un traitement local à visée curative puis seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront de l’atézolizumab. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 16 doses ou pendant 1 an maximum ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients du deuxième groupe recevront un placebo. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 16 doses ou pendant 1 an maximum ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients seront revus toutes les 9 semaines pendant les 2 premières années, puis toutes les 12 semaines pendant la troisième année et toutes les 16 semaines pendant les quatrième et cinquième années pour une évaluation tumorale.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients reçoivent un traitement local à visée curative puis sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent de l’atézolizumab en IV. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 16 doses ou pendant 1 an maximum ou jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent un placebo en IV. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 16 doses ou pendant 1 an maximum ou jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patients sont revus toutes les 9 semaines pendant les 2 premières années, puis toutes les 12 semaines pendant la troisième année et toutes les 16 semaines pendant les quatrième et cinquième années pour une évaluation tumorale.;

Objectif principal

Évaluer l'efficacité de l’atézolizumab par rapport au placebo.;

Objectif secondaire

Évaluer l'efficacité de l’atézolizumab par rapport au placebo. Évaluer le bénéfice clinique de l’atézolizumab par rapport au placebo en termes d’impact sur la qualité de vie liée à l’état de santé et la condition physique via le questionnaire EORTC QLQ-C30. Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques de l’atézolizumab. Évaluer l’incidence, les titres et les effets des anticorps anti-traitement. Évaluer et identifier les biomarqueurs dans le tissu tumoral et le sang associés à la réponse ou à une résistance à l’atézolizumab, à une progression de la maladie, à des événements indésirables, à une preuve de l’activité de l’atézolizumab ou qui peuvent augmenter les connaissances et la compréhension de la biologie de la maladie. Évaluer les scores d’utilité du statut de la santé des patients. Évaluer l’évolution des symptômes liés au traitement ou à la maladie au fil du temps du point de vue des patients.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer épidermoïde de la tête et du cou touchant la cavité buccale, l’oropharynx, le larynx ou l’hypopharynx, confirmé histologiquement ou cytologiquement, de stade III HPV positif ou stade IVA ou IVB HPV négatif selon les critères de l’AJCC.
• Cancer de stade IVA (T3/T4a + N2M0) et HPV négatif ou de stade IVB (T3/T4a + N3M0 ou T4b + N2/N3M0) et HPV négatif ou cancer de l’oropharynx de stade III (T1/T2 clinique + N3M0), HPV positif et ≥ 10 ans d’antécédents de tabagisme ou cancer de l’oropharynx de stade III (T3/T4 clinique + N3M0 ou T3/T4 pathologique + N2M0) et HPV positif.
• Statut HPV déterminé.
• Traitement local à visée curative (chirurgie initiale suivie d’une radiothérapie (RT) postopératoire ou d’une chimioradiothérapie (CRT) concomitante, chimiothérapie d’induction suivie d’une chirurgie initiale seule ou chimiothérapie d’induction suivie d’une chirurgie initiale suivie d’une RT ou d’une CRT ou chimiothérapie d’induction suivie par une RT ou une CRT seule, CRT concomitante sans chirurgie, CRT suivie d’une dissection de rattrapage du cou ou une laryngectomie de rattrapage) effectué et examens par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) réalisés dans les 10 à 12 semaines après la fin du traitement local à visée curative confirmant soit une réponse complète, soit une réponse partielle, soit une maladie stable dans les 4 semaines après la randomisation.
• Échantillon tumoral de prétraitement représentatif disponible pour la recherche exploratoire de biomarqueurs.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,3 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS, phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LNS, bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (ou ≤ 3 x LNS en cas de syndrome de Gilbert), albumine sérique ≥ 2,5 g/dL.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 20 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction de la coagulation : International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x LNS et Temps de Céphaline Activée (TCA) ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction ionique : calcium ionisé ≤ 1,5 mmol/L, calcium ≤ 12 mg/dL, calcium sérique corrigé ≤ LNS.
• Contraception efficace pour les patientes en âge en procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 5 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Maladie métastatique confirmée par des examens radiographiques.
• Traitement local à visée curative par une chirurgie seule.
• Tumeur T1/T2 ou N0/N1 HPV négative.
• Cancer de l'oropharynx HPV positif avec un stade ganglionnaire clinique N0/N1/N2 ou pathologique N0/N1.
• Maladie persistante au site primaire ayant besoin d'une résection de rattrapage de la tumeur primaire post-chimioradiothérapie (excepté pour les patients ayant un cancer du larynx).
• Progression de la maladie confirmée ou maladie métastatique confirmée pendant ou après le traitement local à visée curative à l’aide des examens à 10 à 12 semaines suivant le traitement local à visée curative.
• Carcinome épidermoïde du nasopharynx.
• Maladie auto-immune ou déficit immunitaire, actifs ou antérieurs (par ex : myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré ou sclérose en plaques). Les patients ayant un antécédent d’hypothyroïdie auto-immune recevant un traitement par hormones thyroïdiennes de substitution ou ayant un diabète de type 1 contrôlé recevant un traitement par insuline ou ayant de l’eczéma, du psoriasis, du lichen simplex chronique ou du vitiligo avec uniquement des manifestations dermatologiques (l’éruption doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle, la maladie doit être bien contrôlée et ne nécessiter que des corticoïdes topiques de faible puissance et aucune exacerbation aiguë de la pathologie sous-jacente nécessitant de recourir au psoralène, aux rayons UV, au méthotrexate, au rétinoïdes, à des agents biologiques, aux inhibiteurs oraux de la calcineurine ou à des corticostéroïdes puissants ou oraux ne doit avoir eu lieu dans les 12 derniers mois) sont autorisés.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (bronchiolite oblitérante), de pneumonie médicamenteuse, ou de pneumonie idiopathique ou de preuve d’une pneumonie active détectée par la tomodensitométrie (TDM) thoracique de sélection (les patients ayant des antécédents de pneumopathie radique dans le champ irradié sont autorisés).
• Tuberculose active.
• Infections sévères dans les 4 semaines qui précèdent le début du traitement à l’étude, notamment celles ayant nécessité une hospitalisation en raison de complications infectieuses, d’une bactériémie ou d’une pneumonie sévère.
• Antécédents de cancers autres qu’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou dans les 5 ans précédant la sélection. Les patients ayant un cancer associé à un risque négligeable de métastases ou de décès (par ex : carcinome in situ du col de l’utérus traité de manière adéquate, cancer de la peau non mélanomateux, cancer de la prostate localisé, carcinome canalaire in situ, ou cancer de l’utérus de grade I).
• Maladie cardiovasculaire significative NYHA ≥ 2, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le début du traitement à l’étude, arythmies instables ou angor instable.
• Traitement par un anticoagulant à dose non stable.
• Traitement par des antibiotiques oraux ou en IV dans un délai de 2 semaines avant le début du traitement à l’étude. Les patients recevant un traitement antibiotique prophylactique (par ex : pour prévenir une infection urinaire ou l’exacerbation d’une broncho-pneumopathie chronique obstructive) sont autorisés.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atézolizumab ou dans les 5 mois après la dernière dose d'atézolizumab.
• Traitement en cours par un traitement antiviral contre le VHB.
• Traitement néoadjuvant antérieur ou traitement anticancéreux systémique sans traitement local à visée curative (chirurgie et/ou radiothérapie) pour un carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé.
• Traitement par un traitement expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies du traitement (selon la période la plus longue), avant le début du traitement à l'étude.
• Traitement antérieur par des agonistes du CD137 ou par une traitement bloquant les points de contrôle immunitaire, y compris les anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1.
• Traitement par des immunostimulants systémiques (par ex : interférons et interleukine-2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du traitement (selon la période la plus longue), avant le début du traitement à l’étude.
• Traitement par des immunosuppresseurs systémiques (par ex : corticoïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide, et agents anti-TNF-alpha) dans les 2 semaines avant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d’immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement à l'étude. Les patients ayant reçu des immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose et/ou sur une courte durée (par ex : 48 heures de corticoïdes pour une allergie à l’agent de contraste), des minéralocorticoïdes, des corticoïdes pour une bronchopneumopathie chronique obstructive ou de l’asthme, une faible dose de corticoïdes contre l’hypotension orthostatique ou une insuffisance surrénalienne ou des corticoïdes à faible dose (équivalent à ≤ 10 mg de prednisone par jour) pour une mucosite induite par des radiations, ou un oedème muqueux sont autorisés.
• Intervention chirurgicale majeure autre que pour un diagnostic dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou anticipation de la nécessité d’une intervention chirurgicale majeure au cours de l’étude.
• Antécédent d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe.
• Toxicités graves non résolues avant le début du traitement à l’étude (les patients ayant de l’asthénie, de la xérostomie, de la dysgueusie ou de l’alopécie associées au traitement à visée curative de grade ≤ 1 sont autorisés).
• Antécédents de réactions allergiques sévères ou anaphylactiques à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
• Hypersensibilité connue aux médicaments d’origine biologique obtenus à partir de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout autre composant de la formulation de l’atézolizumab.
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Toute maladie, dysfonctionnement métabolique, anomalie de l’examen clinique ou biologique pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude ou l’évaluation des résultats de l’étude.
• Patient privé de liberté.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov