Extrait

Le myélome multiple est une maladie de la moelle osseuse caractérisée par la multiplication dans la moelle osseuse d’un plasmocyte anormal. Le rôle des plasmocytes est de produire les anticorps (immunoglobulines) dont l’organisme a besoin pour se défendre contre les infections. Cette maladie peut engendrer un système immunitaire affaibli, une production de cellules sanguines diminuée, une destruction osseuse et une insuffisance rénale. Le daratumumab est un anticorps dirigé contre une protéine produite en quantité anormalement élevée sur les plasmocytes tumoraux qui a montré dans les études précédentes une capacité à induire la mort de ces cellules. Le bortézomib et le lénalidomide sont des traitements anticancéreux ayant déjà montré une efficacité significative chez des patients ayant un myélome en induisant la mort des cellules cancéreuses. Le melphalan est un traitement de chimiothérapie induisant une toxicité sur l’ADN des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du daratumumab en association avec des traitements standards de référence chez des patients ayant un myélome multiple. Les patients seront répartis en 3 groupes : Les patients du premier groupe recevront du daratumumab toutes les semaines pendant les 3 premières cures puis le premier jour de la quatrième cure, associé à du bortézomib 2 fois par semaine pendant les 2 premières semaines de chaque cure et à du lénalidomide tous les jours pendant les 2 premières semaines de chaque cure. Le traitement sera répété tous les 21 jours pendant 4 cures maximum ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients du deuxième groupe recevront du daratumumab 1 fois par semaine pendant 6 semaines lors de la cure 1, puis toutes les 3 semaines de la cure 2 à la cure 9, puis le premier jour de chaque cure à partir de la dixième cure, en association avec du bortézomib administré 2 fois par semaine pendant 4 semaines, puis 1 fois par semaine de la cure 2 à la cure 9, et du melphalan pendant les 4 premiers jours de la cure 1 à la cure 9. Le traitement sera répété jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients du troisième groupe recevront du daratumumab toutes les semaines pendant les 4 premières semaines des 2 première cures puis le premier jour et le quinzième jour de la troisième à la sixième cure, puis le premier jour de chaque cure à partir de la septième cure, associé à du lénalidomide pendant les 3 premières semaines de chaque cure. Le traitement sera répété jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant 2 ans et demi maximum.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis en 3 cohortes : - Cohorte D-VRd : les patients reçoivent du daratumumab en SC à J1, J8 et J15 des 3 premières cures puis à J1 de la quatrième cure, associé à du bortézomib en SC à J1, J4, J8 et J11 et à du lénalidomide PO de J1 à J14. Le traitement est répété tous les 21 jours pendant 4 cures maximum ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. - Cohorte D-VMP : les patients reçoivent du daratumumab en SC à J1, J8, J15, J22, J29 et J36 de la première cure puis à J1 et J22 de la deuxième à la neuvième cure, puis à J1 à partir de la dixième cure associé à du bortézomib en SC à J1, J4, J8, J11, J22, J25, J29 et J32 pendant la première cure et à J1, J8, J22 et J29 de la deuxième à la neuvième cure et à du melphalan PO de J1 à J4 de la première à la neuvième cure. Le traitement est répété jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. - Cohorte D-Rd : les patients reçoivent du daratumumab en SC à J1, J8, J15 et J22 pendant les 2 premières cures puis à J1 et J15 de la troisième à la sixième cure, puis à J1 à partir de la septième cure, associé à du lénalidomide PO de J1 à J21. Le traitement est répété jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients sont suivis pendant 2 ans et demi maximum.;

Objectif principal

Évaluer le bénéfice clinique.;

Objectif secondaire

Évaluer la sécurité. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques du daratumumab en association avec des traitements standards de référence. Évaluer le taux de bénéfice clinique supplémentaire. Évaluer l’immunogénicité du daratumumab et de la rHuPH20. Pour les patients des cohortes D-VMP et D-Rd : évaluer le taux de négativité de la maladie résiduelle minimale.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Myélome multiple confirmé selon les critères de diagnostic de l’IMWG.
• Maladie sécrétante mesurable avec protéine M sérique ≥ 10 g/L ou protéine M urinaire ≥ 200 mg/24h ou en cas de myélome multiple à chaînes légères pour les patients sans maladie mesurable : chaînes légères libres sériques ≥ 10 mg/dL et ratio de chaînes légères libres sériques anormale.
• Pour les patients de la cohorte D-VRd : maladie nouvellement diagnostiquée selon les critères de l’IMWG et éligible à un traitement à haute dose et une greffe de cellules souches autologues.
• Pour les patients de la cohorte D-VMP : maladie nouvellement diagnostiquée n’ayant pas reçu de traitement antérieur et patient non candidat à une chimiothérapie.
• Pour les patients de la cohorte D-Rd : maladie en rechute ≥ 60 jours après l’arrêt du dernier traitement antérieur ou réfractaire, ayant reçu au moins 1 traitement antérieur pour un myélome multiple (par ex : traitement d’induction, greffe de cellules souches hématopoïétiques ou traitement d’entretien) et ayant répondu à au moins 1 traitement antérieur. La radiothérapie, un traitement par bisphosphonate ou une corticothérapie de courte durée (à une dose ≤ 40 mg/jour de dexaméthasone pendant 4 jours ou moins) ne sont pas considérés comme un traitement antérieur.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 7,5 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS, bilirubine totale ≤ 2 x LNS (ou bilirubine directe ≤ 2 x LNS en cas de syndrome de Gilbert).
• Fonction ionique : calcium sérique corrigé ≤ 14 mg/dL (ou ≤ 3,5 mmol/L), ou calcium ionisé ≤ 6,5 mg/dL (ou ≤ 1,6 mmol/L).
• Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 470 msec (formule de Fridericia).
• Pour les patients de la cohorte D-VMP, fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min.
• Pour les patients de la cohorte D-VRd et D-Rd, fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min.
• Contraception efficace pour les patientes en âge de procréer au moins 4 semaines avant le début du traitement à l’étude et pendant la durée de l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 3 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Pour les patientes de la cohorte D-VRd et D-Rd : test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 10 à 14 jours et dans les 24 h avant le début du traitement à l’étude.
• Pour les patientes de la cohorte D-VMP : test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours avant le début du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Atteinte méningée due au myélome multiple.
• Bronchopneumopathie chronique obstructive avec un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS)
• Asthme modéré ou sévère persistant ou antécédents d’asthme au cours des 2 dernières années ou asthme actuel non contrôlé, indépendamment de sa classification.
• Leucémie à plasmocytes, macroglobulinémie de Waldenström, syndrome PEOMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéines monoclonales et altérations cutanées) ou amylose.
• Antécédents de tumeur maligne autre qu’un myélome multiple (les patients ayant terminé tout traitement de cette tumeur maligne depuis au moins 2 ans avant l’inclusion, les patients ne présentant pas de signe de maladie et ceux ayant un carcinome épidermoïde et basocellulaire de la peau, un carcinome in situ du col de l’utérus, une lésion du sein ou une autre lésion non invasive considéré comme guéri avec un risque minimal de récidive dans les 3 années suivantes sont autorisés).
• Infarctus du myocarde ou maladie/affection instable ou non contrôlée liée ou affectant la fonction cardiaque (par ex : angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3).
• Arythmie cardiaque non contrôlée de grade ≥ 2 selon les critères NCI-CTCAE v4.03 ou anomalie cliniquement significative.
• Traitement antérieur par daratumumab ou autre traitement anti-CD-38.
• Traitement antérieur par un traitement pour le myélome multiple expérimental ou non (par ex : chimiothérapies conventionnelles, médicaments immunomodulateurs, inhibiteurs de protéasome) dans les 2 semaines précédant le début de l’étude.
• Traitement antérieur par corticostéroïdes à une dose > 40 mg de dexaméthasone ou équivalent pendant plus de 4 jours dans les 21 jours précédant le début du traitement à l’étude ou dose cumulée de corticostéroïdes équivalent à ≥ 140 mg de prednisone dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement par un produit expérimental (y compris les vaccins expérimentaux) ou matériel médical expérimental invasif dans les 4 semaines ou les 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant le début de l’étude ou participation actuelle à une autre étude expérimentale.
• Greffe de cellules souches autologues dans les 12 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Greffe de cellules souches autologues dans les 12 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Patient intolérant ou réfractaire au lénalidomide.
• Allergie, hypersensibilité ou intolérance à un traitement à l’étude, à la hyaluronidase, aux anticorps monoclonaux, aux protéines humaines ou à leurs excipients ou hypersensibilité connue aux produits dérivés de mammifères.
• Toute condition médicale ou psychiatrique ou maladie (par ex : infection systémique active, diabète non contrôlé, maladie pulmonaire infiltrative aiguë diffuse) pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude ou l’évaluation des résultats.
• Toute condition de dépendance ou psychologique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologies VIH, VHB ou VHC positive.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov