Extrait

Le cancer de l’estomac est une tumeur maligne qui prend naissance dans les cellules de l’estomac. Le mot « maligne » signifie que la tumeur est cancéreuse et qu’elle peut se propager (métastases) à d’autres parties du corps. L’estomac fait partie de l’appareil digestif. C’est un organe musculaire en forme de sac, logé dans la partie supérieure de l’abdomen. Dans l’estomac, les aliments se mélangent à des sucs digestifs qui sont fabriqués par des glandes situées dans le revêtement de l’estomac. Ces sucs aident à décomposer les aliments en un mélange semi-solide qui est ensuite acheminé dans l’intestin grêle. Les cellules de l’estomac subissent parfois des changements qui rendent leur mode de croissance ou leur comportement anormal. Dans certains cas, les cellules modifiées de l’estomac peuvent devenir cancéreuses. Le traitement des cancers de l’estomac dépend du stade du cancer, de l’emplacement de la tumeur dans l’estomac, des mutations que présente la tumeur et de l’état de santé global du patient. Il peut s’agir de chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie ou d’un traitement ciblé. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux, car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. Le nivolumab est un anticorps (monoclonal) agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelée lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les cellules les lymphocyte T et permet de tuer les cellules cancéreuses. L'ipilimumab est un anticorps (monoclonal) contre un antigène spécifique ( la protéine CTLA-4). L'inhibition de cette antigène présent sur les cellules de défense de l’organisme (lymphocytes T) a pour conséquence l'activation du lymphocyte T. Il permet la régression de certaines lésions avec une amélioration de la durée de rémission et s'avère meilleur que l'ipilimumab, tant en termes de tolérance que de durée de survie sans aggravation. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la sécurité d’une immunothérapie adjuvante par rapport à la chimiothérapie périopératoire chez des patients ayant un cancer gastrique, précédemment traité par une chimiothérapie préopératoire et à risque élevé de récidive. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du nivolumab toutes les 2 semaines associé à de l’ipilimumab toutes les 6 semaines. Le traitement sera répété jusqu’à 1 an en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront une chimiothérapie périopératoire standard. Le traitement sera répété jusqu’à 1 an en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 5 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du nivolumab IV toutes les 2 semaines associé à de l’ipilimumab IV toutes les 6 semaines. Le traitement est répété jusqu’à 1 an en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent une chimiothérapie périopératoire, comme spécifié par les directives de l’ESMO. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans après le début de l’étude.;

Objectif principal

Évaluer l’efficacité selon la survie sans maladie.;

Objectif secondaire

Évaluer la survie globale. Évaluer le taux de rechute. Évaluer le taux d’échec locorégional et d’échec à distance. Évaluer le taux d’événements indésirables selon les critères NCI‐CTCAE v5.0 Évaluer la qualité de vie selon le questionnaire EORTC QLQ C30.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome gastrique ou de la jonction oesogastrique et de l’oesophage inférieur histologiquement prouvé, précédemment traité par chimiothérapie préopératoire dont fluoropyrimidine‐platine et ayant eu une intervention chirurgicale macroscopiquement complète avant la randomisation. La durée minimale de la chimiothérapie néoadjuvante doit être de 6 semaines, et la durée maximale de 12 semaines.
• Une gastrectomie totale ou distale avec lymphadénectomie D2 selon les directives de l’ESMO doit avoir été réalisée pour les cancers gastriques et de la jonction oesogastrique de type 3 selon Siewert. Une oesophagectomie de Lewis‐Santy ou de McKeown avec lymphadénectomies deux champs doit avoir été réalisée pour les cancers de la jonction oesogastrique de type 1 selon Siewert et adénocarcinomes de l’oesophage inférieur. Pour les cancers de type 2 selon Siewert, soit une gastrectomie totale avec lymphadénectomie D2, soit une oesophagectomie avec lymphadénectomies deux champs doit avoir été réalisée. Des approches chirurgicales ouvertes, minimalement invasives ou hybrides sont acceptables, tant que les exigences ci-dessus sont respectées. Quel que soit le type de chirurgie, 15 ganglions lymphatiques au minimum doivent avoir été réséqués et examinés.
• Statut ypN1‐3 selon la version actuelle (version 8) du système de classification TNM. Dans le cas d’un statut ypN0, les patients doivent remplir les critères d’inclusion d’une résection R1.
• Résection R0 ou R1 selon la version actuelle (version 8) du système de classification TNM. Dans le cas d’une résection R0, les patients doivent remplir les critères d’inclusion du statut ypN1‐3.
• Disponibilité des rapports opératoires et pathologiques pour examen et du tissu tumoral réséqué pour la biobanque/recherche translationnelle.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : leucocytes 9/L, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique dans les limites normales (≤ 1,5 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert) et transaminases ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction cardiaque : ECG à 12 dérivations normal.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 5 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Statut de résection R2
• Stade M1 selon la version actuelle (version 8) du système de la classification TNM.
• Résection complète des métastases.
• Maladie auto‐immune ou infectieuse active, connue ou suspectée diabète sucré de type 1, d’hypothyroïdisme résiduel attribuable à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement des hormones de substitution et d’affections de la peau (comme le vitiligo, le psoriasis, ou l’alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés à participer.
• Maladie interstitielle pulmonaire symptomatique ou susceptible d’interférer avec la détection ou la prise en charge d’une toxicité pulmonaire liée au médicament suspecté.
• Statut rénal, hépatique, cardiaque, pulmonaire ou endocrinien insuffisant qui compromet l’éligibilité du patient à une chimiothérapie ou à une immunothérapie postopératoire.
• Neuropathie périphérique de grade > 1.
• Carence connue en dihydropyrimidine déshydrogénase.
• Malignités antérieures, sauf si une rémission complète a été obtenue au moins 5 ans avant l’inclusion dans l’étude. Le cancer du col de l’utérus in situ correctement traité et le cancer de la peau non mélanomateux localisé ne font pas partie des critères d’exclusion, indépendamment du moment du diagnostic.
• Maladie cardiaque grave ou affection médicale dans les 6 mois précédents, notamment mais pas exclusivement antécédents documentés d’insuffisance cardiaque congestive, arythmies non contrôlées à haut risque, angine de poitrine nécessitant un traitement anti‐angineux, valvulopathie cardiaque cliniquement significative, preuves d’un infarctus transmural à l’ECG, hypertension mal contrôlée.
• Utilisation actuelle ou concomitante de l’antiviral sorivudine ou d’un de ses analogues chimiquement apparentés, tel que la brivudine.
• Antibiotiques au cours des 14 derniers jours précédant la randomisation.
• Traitement systémique par corticostéroïdes (≥ 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou par d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l’administration du médicament à l’étude.
• Traitement antérieur par un agent anti‐PD‐1, anti‐PD‐L1, anti‐PDL2, anti‐CD137, ou des anticorps anti‐CTLA‐4, ou par tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co‐stimulation des lymphocytes T ou les points de contrôle immunitaires.
• Traitement antérieur ou concomitant par radiothérapie/chimioradiothérapie.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 2 mois précédant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 1 (CTCAE).
• Patient non remis de l’intervention chirurgicale.
• Hypersensibilité incontrôlable connue aux composants du cisplatine/de l’oxaliplatine, du fluorouracile (5‐FU) ou de la capécitabine, de l’épirubicine ou du docétaxel.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov