Extrait

L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi d’un traitement par GSK2256098 en association avec tramétinib, chez des patients ayant une tumeur solide de stade avancé. Cette étude comprendra deux parties : Partie 1 : les patients recevront un traitement par GSK2256098 administré par voie orale, deux fois par jour, associé à tramétinib, administré par voie orale, une fois par jour. Dans le cadre de cette étude, différentes doses du traitement par GSK2256098 et tramétinib seront testées jusqu’à obtention de la dose la mieux adaptée. Partie 2 : les patients recevront un traitement associant GSK2256098 et tramétinib, administré par voie orale, à la dose la mieux adaptée déterminée dans la première partie. Les patients seront revus une fois par semaine puis toutes les 4 semaines à partir de la cinquième semaine. Le bilan de suivi comprendra un examen clinique, un examen radiologique et des prélèvements de tissu tumoral (biopsie et prélèvement sanguin).

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b, d’escalade de dose, non randomisée et multicentrique. Cette étude comprend deux parties : Partie 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent un traitement PO comprenant des doses croissantes de GSK2256098, 2 fois par jour, et de tramétinib, une fois par jour. Le GSK2256098 et le tramétinib sont administrés selon un schéma d’escalade de doses, avec 3 paliers de doses et 3 patients par pallier. Partie 2 (évaluation de la sécurité d’emploi de GSK2256098) : les patients reçoivent un traitement associant GSK2256098 PO avec tramétinib PO à la dose maximale tolérée déterminée dans la partie 1, jusqu’à progression ou toxicité. Les patients sont revus une fois par semaine, puis toutes les 4 semaines à partir de J29. Le bilan de suivi comprend un examen clinique, un examen radiologique et des prélèvements de tissu tumoral (biopsie et prélèvement sanguin).;

Objectif principal

Partie 1 : Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) ainsi que la dose recommandée pour les études de phase 2 (DRP2), d’un traitement associant GSK2256098 et tramétinib. Partie 2 : Evaluer la sécurité d’emploi à long terme de l’association de GSK2256098 et tramétinib à la dose recommandée.;

Objectif secondaire

Caractériser les paramètres pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et les résultats cliniques de l’association de GSK2256098 et tramétinib. Déterminer le bénéfice clinique préliminaire du GSK2256098 et du tramétinib. Évaluer la survie sans progression (SSP). Évaluer l’amélioration symptomatique, rapportée par les patients. Caractériser les paramètres pharmacocinétiques du GSK2256098 et du tramétinib. Étudier le lien entre la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et les effets cliniques du GSK2256098 et du trametinib. Comparer la pharmacocinétique du GSK2256098 sur sang complet et sur sang lyophilisé. Contribuer à caractériser la population à l’étude par l’analyse des ADN, ARN, protéines et autres altérations moléculaires de la tumeur et corréler le profil moléculaire avec les résultats cliniques. Analyser les cellules endothéliales progénitrices (CEPs) comme marqueurs prédictifs de l’apparition des métastases à distance. Évaluer les marqueurs cliniques et mécanistiques dans des échantillons sanguins et corréler ces évaluations avec les résultats cliniques.

Critère d'inclusion

• Patients affiliés à la sécurité sociale ou bénéficiaires d’une couverture maladie.
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude.
• Pour les femmes en âge de procréer : un test de grossesse négatif est requis dans les 7 jours avant d’initier le traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.
• Age ≥ 18 ans.
• Patients ayant des lésions mesurables telles que les mésothéliomes et les tumeurs à forte probabilité d’activation de la voie MAP Kinase, pouvant bénéficier d’un traitement associant GSK2256098 et tramétinib (partie 1).
• Diagnostic de mésothéliome pleural malin non résécable, en rechute ou en progression confirmé histologiquement ou cytologiquement (partie 2).
• Indice de performance ≤ 1 (ECOG).
• Fonction hématologique : neutrophiles ≥ 1,2 x 109/L, hémoglobine ≤ 9 g/dL, plaquettes ≤ 75 x 109/L, temps de Quick/INR ≤ 1,3 x LNS, temps de céphaline activée
• Fonction hépatique : albumine ≥ 2,5 g/dL, bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases
• Fonction rénale : protéines urinaires (bandelette) ≤ 1+, UPC 1+) créatinine sérique
• Autre fonction : calcium sérique corrigé ou calcium sérique, dans les limites normales de référence de l’établissement.

Critère de non inclusion

• Traitement antérieur par GSK2256098 ou tramétinib ou par un autre MEK-inhibiteur ou FAK-inhibiteur.
• Utilisation actuelle ou nécessité d’utiliser un traitement interdit pendant la période de traitement
• par FAK114746 de l’étude.
• Traitement anticoagulant par warfarine en cours.
• Hypersensibilité immédiate ou retardée, ou idiosyncrasie à un traitement chimiquement similaire au GSK2256098 ou au tramétinib.
• Incapacité à recevoir un traitement par voie orale, ou altération de la fonction gastro-intestinale telle que syndrome de malabsorption, ou résection de l'intestin pouvant altérer de façon significative l'absorption intestinale.
• Mésothéliomes non localisés dans la cavité pleurale (partie 2).
• Métastases leptoméningées ou cérébrales ou compression de la moelle épinière.
• Maladie gastro-intestinale active ou toute condition susceptible d’interférer avec l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion du traitement à l’étude.
• Antécédents ou existence de risque cardiovasculaire.
• Maladie active du poumon : pneumopathie interstitielle ou pneumonie.
• Antécédent, risque, ou existence d’occlusion de la veine rétinienne ou de rétinopathie séreuse centrale.
• Antécédents d’une autre maladie maligne.
• Sérologie VIH positive ou infection par le virus de l’hépatite B ou C connue.
• Conditions psychologiques, familiales, sociales ou géographiques ou toute autre condition, qui selon l’investigateur, pourrait compromettre le respect du protocole.
• Patient ayant participé à un essai clinique avec un traitement expérimental anti-cancereux dans les 28 jours ou pendant une durée correspondant à 5 demi-vies du traitement expérimental, avec au moins 10 jours avant le début du traitement associant GSK2256098 et trametinib, ou une chimiothérapie dans les 3 semaines avant le début du traitement à l’étude, ou une chirurgie majeure, une radiothérapie ou une immunothérapie dans les 4 semaines avant le début du traitement à l’étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• e-cancer.fr