Extrait

L’objectif de cet essai est d’évaluer la tolérance du LDE225 et de déterminer la dose la plus adaptée à administrer, en association avec le nilotinib, chez des patients ayant une leucémie myéloïde chronique en phase chronique ou accélérée, en échec thérapeutique après un traitement par un autre inhibiteur de tyrosine kinase. Au cours d’une première partie, les patients recevront des gélules de nilotnib, deux fois par jour, et des gélules de LDE225, une fois par jour. Plusieurs doses de LDE225 seront testées pour déterminer la dose la plus adaptée à administrer pour la deuxième partie de l’essai. Dans une deuxième partie, les patients seront répartis en deux groupes selon le type de cancer (mélanome ou cancer colorectal) et recevront une solution orale ou des comprimés de LDE225, une fois par jour, à la dose déterminée au cours de la première partie. Ce traitement sera répété tous les mois jusqu’à la rechute ou apparition d’une intolérance. Au cours de cet essai, les patients seront suivis régulièrement pendant le traitement. Ces visites de suivi comprendront notamment des examens cliniques, des signes vitaux, des électrocardiogrammes et des prélèvements sanguins. À partir de la douzième cure (1 an), les patients seront suivis tous les trois mois pendant la deuxième année, puis tous les six mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’un essai de phase 1b, non-randomisé et multicentrique. Phase d’escalade de dose : les patients reçoivent du nilotinib PO, 2 fois par jour et du LDE225, 1 fois par jour, selon un schéma d’escalade de dose, avec 3 paliers de dose. Phase d’extension : les patients reçoivent du nilotinib PO, 2 fois par jour et du LDE225, 1 fois par jour, à la dose recommandée au cours de la première partie. Ces traitements sont répétés tous les 28 jours. Les patients peuvent poursuivre le traitement après la 12ème cure dans la phase de suivi, jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable. Les patients sont suivis régulièrement pendant le traitement. Ces visites comprennent notamment des examens cliniques, des signes vitaux, des électrocardiogrammes et des prélèvements sanguins pour des analyses hématologiques et biochimiques. À partir de la 12ème cure (1 an), les patients sont suivis tous les 3 mois pendant la 2ème année, puis tous les 6 mois.;

Objectif principal

Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou, la dose recommandée pour les essais de phase 2 de LDE225 administré en association avec le nilotinib.;

Objectif secondaire

Évaluer le profil de tolérance de l'association du nilotinib et du LDE225 (également dans la phase d’extension et de suivi). Évaluer les caractéristiques pharmacocinétiques du nilotinib et du LDE225 administrés en association. Déterminer la cinétique de réponse moléculaire. Déterminer les taux de réponse cytogénétique. Évaluer le statut mutationnel de BCR-ABL au début et pendant le traitement. Etudier la faisabilité du test quantitatif d’évaluation des cellules souches BCR-ABL positives dans le sang et la moelle osseuse. Etudier la faisabilité du test quantitatif d’évaluation post-traitement de l'expression de gènes de la voie de signalisation Hedgehog dans les cellules souches du sang et de la moelle osseuse.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Leucémie myéloïde chronique (LMC) Ph+ en phase chronique ou accélérée documentée (translocation t(9;22) ou translocation de variants Ph+ confirmée par cytogénétique classique de la moelle osseuse) avec résistance, intolérance ou réponse sub-optimale à au moins un traitement anti-BCR-ABL (tel que l’imatinib, le dasatinib, le bosutinib ou le ponatinib mais pas le nilotinib).
• LMC en phase chronique présentant tous les critères suivants : moins de 15 % de blastes dans le sang et la moelle osseuse, moins de 30 % de blastes plus promyélocytes dans le sang et la moelle osseuse, moins de 20 % de basophiles dans le sang, plaquettes ≥ 100 x 109/L, aucune atteinte leucémique extra-médullaire, excepté une hépato-splénomégalie.
• LMC en phase accélérée présentant au moins un des critères suivant : au moins 15 % de blastes dans le sang ou la moelle osseuse, mais moins de 30 % de blastes dans le sang et dans la moelle osseuse ; au moins 30 % de blastes plus promyélocytes dans le sang ou dans la moelle osseuse ; au moins 20 % de basophiles dans le sang ; thrombopénie (9/L) non liée au traitement.
• Réponse hématologique complète.
• Traitement antérieur par du nilotinib pendant au moins 56 jours avant le début de l'étude sans apparition d'intolérance ni de résistance au nilotinib. Les patients doivent avoir été sous nilotinib à la dose de 400 mg x 2/J pendant au moins 14 jours avant le début de l'étude (dont les 3 jours avant l’inclusion pour la validité de la PK du nilotinib au C1J1).
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction rénale : créatinine
• Tests biologiques hépatiques : transaminases
• Potassium, magnésium, phosphate ou calcium total (corrigé par rapport à l’albuminémie) dans les limites normales ou ramenés dans les limites normales après correction par une supplémentation.
• Test de grossesse négatif pour les femmes et contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Intolérance ou résistance antérieure au nilotinib.
• Trouble de la fonction cardiaque, tel qu’une FEVG 450 msec sur la moyenne des résultats de trois ECG successifs réalisés à l’inclusion (à l'aide de la formule QTcF) déterminée par interprétation centralisée, un antécédent ou des signes cliniques d'infarctus du myocarde ou d'angor instable au cours des 12 mois précédant l’entrée dans l’étude ou toute autre pathologie cardiaque cliniquement significative (par exemple, insuffisance cardiaque congestive ou hypertension artérielle non contrôlée).
• Pathologie sévère et/ou non contrôlée concomitante qui, selon l’investigateur, est susceptible de présenter un risque inacceptable pour la sécurité du patient ou d’interférer sur l’observance du protocole, telle qu’un diabète ou une infection non contrôlés.
• Antécédent de pancréatite aiguë dans les 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude ou antécédent médical de pancréatite chronique.
• Pathologie hépatique, pancréatique ou rénale sévère, aiguë ou chronique, considérée comme étant sans rapport avec la maladie de l'étude.
• Antécédent de troubles hémorragiques significatifs congénitaux ou acquis.
• Intervention chirurgicale majeure au cours des 4 semaines avant le début du traitement ou absence de récupération complète d'une intervention chirurgicale antérieure.
• Radiothérapie délivrée dans un champ large dans un délai de 4 semaines ou radiothérapie palliative à champ limité dans un délai de 2 semaines avant le début du traitement ou absence de récupération des effets secondaires de ce traitement.
• Traitement en cours par un inhibiteur et/ou un inducteur puissant de CYP3A4 et impossibilité d'arrêter le traitement ou de le remplacer par un médicament différent avant l'entrée du patient dans l'étude. Les médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de CYP3A4 doivent être arrêtés au moins 7 jours avant l'entrée dans l'étude et les inducteurs puissants de CYP3A4 doivent être arrêtés au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude.
• Traitement en cours par des produits de phytothérapie qui sont des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants de CYP3A4 et impossibilité d'arrêter le traitement ou de le remplacer par un médicament différent avant l'entrée du patient dans l'étude . Ces produits de phytothérapie peuvent inclure des plantes médicinales comme les échinacées, (notamment E. purpurea, E. angustifolia et E. pallida), la pipérine, l'artémisinine, le millepertuis, et le ginkgo.
• Traitement concomitant par des substrats de CYP2C9 et CYP2B6 avec une fenêtre thérapeutique étroite.
• Traitement en cours par des médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QT.
• Troubles de la fonction gastro-intestinale (GI) ou pathologie GI susceptible d’interférer significativement avec l’absorption des médicaments de l'étude, tel qu’une maladie inflammatoire chronique intestinale, des nausées ou des vomissements incontrôlés, une diarrhée, un syndrome de malabsorption, ou une résection de l'intestin grêle ou dérivation gastrique.
• Mutation Y253H, E255K/V, T315I ou F359C/V de BCR-ABL précédemment documentées (comme mutations de BCR-ABL seules ou associées).
• Tout traitement concomitant de la LMC autre que le nilotinib (y compris une greffe de cellules souches prévue), excepté l’hydroxyurée et l’anagrélide si ces traitements sont arrêtés au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude.
• Absence de récupération des effets secondaires d’un traitement antérieur de la LMC, à un niveau ≤ grade 2.
• Administration d’autres produits à l'essai datant de moins de 4 semaines (ou dans les 5 demi-vies d'un traitement antérieur à l’étude) précédant le début du traitement de l’étude ou absence de récupération des effets secondaires de ce traitement.
• Traitement par des facteurs de croissance hématopoïétiques (par exemple, G-CSF, GM-CSF, érythropoïétine) datant de moins de 2 semaines avant le début du traitement de l’étude ou anticipation de la nécessité d'un tel traitement.
• Sérologie VIH positive.
• Antécédent de greffe de cellules souches.
• Antécédent d'autre tumeur maligne au cours des 3 ans précédant l'entrée dans l'étude, excepté un épithélioma basocellulaire cutané antérieur ou concomitant ou un cancer antérieur du col de l'utérus in situ.
• Pathologie neuromusculaire, telle qu’une myopathie inflammatoire, une dystrophie musculaire, une sclérose amyotrophique latérale et une atrophie musculaire spinale, associée à une CPK élevée.
• Traitement concomitant en cours avec un médicament dont on sait qu'il produit une rhabdomyolyse, tel que les inhibiteurs de la HMG-CoA (statines), le clofibrate ou le gemfibrozil, et ne pouvant être arrêtés au moins 2 semaines avant le début du traitement par LDE225.
• Démarrage prévu d'une activité physique soutenue et nouvelle, après l'instauration du traitement de l'étude. Les activités musculaires telles qu'une activité physique soutenue, susceptibles d'entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CPK doivent être évitées pendant toute la durée du traitement sous LDE225.
• Refus ou incapacité à respecter les visites programmées, les plans de traitement et les analyses biologiques et autres examens de l'étude.
• Femme enceinte ou allaitant.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr