Extrait

Un cancer apparaît lorsque des cellules du pancréas se développent et se multiplient de manière anarchique et incontrôlée jusqu'à former une tumeur maligne. La plupart des tumeurs se situent sur la tête du pancréas, partie de l'organe proche de l'intestin. On estime à environ 9 000 le nombre de nouveaux cas de cancer du pancréas en France en 2011. Le cancer du pancréas est une maladie qui touche autant d'hommes que de femmes ; la grande majorité des personnes diagnostiquées a plus de 50 ans. Lorsqu'elle est possible, la chirurgie est le traitement principal du cancer du pancréas. L'intervention consiste à retirer la partie du pancréas sur laquelle la tumeur s'est développée. Lorsque la chirurgie n'est pas possible, le traitement principal est une chimiothérapie. L'acide folinique est le métabolite actif de l'acide folique. Il est notamment utilisé en adjuvant des chimiothérapies impliquant certains produits comme le fluorouracile ou le méthotrexate, et est en général administré sous forme de folinate de calcium. L'Irinotécan est un médicament anticancéreux. L'irinotécan est un pro-médicament dont le métabolite actif inhibe la topoisomérase 1 induisant des cassures de l'ADN préferentiellement dans les cellules cancéreuses. Le fluorouracil, ou encore 5-fluorouracile, est un médicament utilisé dans le traitement de certains cancers. Il appartient à la classe des médicaments antimétabolites, sous-classe des analogues de la pyrimidine. Il fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé. L'oxaliplatine est un médicament anti-cancéreux de synthèse du groupe des agents dérivés de platine. Le tedopi est un vaccin contre le cancer. Le tedopi agit en stimulant les cellules T tueuses, cellule du système de défense de l’organisme, permettant à l’organisme de détecter et d'éliminer les cellules cancéreuses, processus clé dans le traitement de la maladie. Le nivolumab est un anticorps humanisé contre le récepteur PD-1 permettant aux cellules du système de défense de l’organisme de s’attaquer aux cellules tumorales. L’objectif de cette étude est d’évaluer l'efficacité et la tolérance du tedopi seul ou associé à du nivolumab, par rapport à du FOLFIRI seul en traitement de maintenance chez des patients ayant un cancer du pancréas localement avancé ou métastatique, après chimiothérapie d’induction par FOLFIRINOX (acide folinique, irinotécan et 5-fluorouracil, l’oxaliplatine). Les patients sont regroupés de façon aléatoire en 3 groupes. Les patients du 1er groupe recevront une chimiothérapie dite FOLFIRI (acide folinique, irinotécan, 5-FU) toutes les 2 semaines. Le traitement sera répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront du tedopi 1 fois toutes les 3 semaines jusqu’à 6 fois, puis toutes les 8 semaines lors de la 1ère année et ensuite tous les 3 mois durant la 2ème année. Le traitement est répété pendant 24 mois en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. En cas de progression, un traitement par du FOLFIRI (acide folinique, irinotécan, 5-FU) sera réintroduit. Les patients du 3ème groupe recevront du tedopi 1 fois toutes les 3 semaines répété 6 fois puis toutes les 8 semaines la 1re année et tous les 3 mois durant la 2e année associé à du nivolumab toutes les 3 semaines répété 6 fois puis toutes les 4 semaines. Le traitement est répété pendant 24 mois en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. En cas de progression un traitement par du FOLFIRI (acide folinique, irinotécan, 5-FU) sera réintroduit. Les patients des groupes 2 et 3 seront suivis par monitoring semi-continu afin d’évaluer la tolérance au traitement. Les patients seront revus toutes les 8 semaines pour un scanner thoraco-abdomino-pelvien injecté afin de vérifier la progression de la maladie. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 36 mois après l’inclusion.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 3 bras : - Bras A (contrôle) : les patients reçoivent une chimiothérapie FOLFIRI (acide folinique, irinotécan, 5-FU) IV toutes les 2 semaines. Le traitement est répété en l’absence de progression ou de toxicités. - Bras B (expérimental) : les patients reçoivent du tedopi SC à J1, toutes les 3 semaines pendant 6 cures puis toutes les 8 semaines pendant la 1ère annnée et ensuite tous les 3 mois pendant 1 an. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. En cas de progression, un traitement par FOLFIRI (acide folinique, irinotécan, 5-FU) est réintroduit. - Bras C (expérimental) : les patients reçoivent du tedopi SC à J2, toutes les 3 semaines pendant 6 cures puis toutes les 8 semaines pendant la 1ère annnée et ensuite tous les 3 mois pendant 1 an supplémentaire, associé à du nivolumab IV à J1 toutes les 3 semaines, puis toutes les 4 semaines. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. En cas de progression, un traitement par FOLFIRI (acide folinique, irinotécan, 5-FU) est réintroduit. Les patients des bras B et C sont suivis par monitoring semi-continu de la toxicité. Les patients sont revus toutes les 8 semaines pour un scanner thoraco-abdomino-pelvien injecté afin de vérifier la progression de la maladie. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 36 mois après l’inclusion.;

Objectif principal

Évaluer la survie globale à 12 mois.;

Objectif secondaire

Évaluer la survie sans progression. Évaluer la durée du contrôle de la maladie. Évaluer le profil de tolérance. Évaluer le taux de réponse objective. Comparer les critères RECISTv1.1 aux critères iRECIST dans les bras B et C. Évaluer la qualité de vie relative à la santé. Évaluer le Q-TWiST (Quality-Adjusted Time Without Symptoms of Disease or Toxicity of Treatment). Évaluer des marqueurs prédictifs de réponse (biologie, imagerie).

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome canalaire pancréatique prouvé histologiquement.
• Phénotype HLA-A2 (génotypage par PCR).
• Maladie avancée/métastatique ou récidive non accessible à une chirurgie à visée curative (les patients ayant un antécédent de résection de la tumeur primitive autorisée).
• Echantillon tumoral archivé ou nouvelle biopsie tumorale.
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires, leucocytes ≥ 3,0 x 109/L, neutrophiles ≥ 1,5 x109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 10 g/dL, taux de prothrombine > 70%.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS, transaminases
• Fonction rénale : clairance de la créatinine >50 ml/min ou ≤ 1,5 x LNS.
• Les femmes en âge de procréer recevant du nivolumab devront recourir à une contraception pendant une période de 5 mois après la dernière administration du nivolumab. Les hommes recevant du nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer devront recourir à une méthode de contraception pendant une période de 7 mois après la dernière dose de nivolumab.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 3 jours avant le début du traitement de l’étude et jusqu’à 6 mois après la dernière dose de FOLFIRI et 90 jours après la dernière dose d’OSE2101.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases connues du système nerveux central et / ou méningite carcinomateuse ; les patients ayant des métastases cérébrales traitées précédemment sont autorisés à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose de traitement et que les symptômes neurologiques soient redevenus normaux), ne présentent aucun signe de métastases cérébrales ou expansion, et n'utilisent pas de stéroïdes à une dose> 10 mg / jour de prednisone ou équivalent pendant au moins 14 jours avant le traitement d'essai
• Ictère obstructif (bilirubine > 1,5 N) et l’absence de drainage biliaire efficace.
• Patients présentant une affection médicale grave ou incontrôlée, ou saignement.
• Maladie pulmonaire interstitielle, toute pneumopathie inflammatoire active ou tuberculose active connue.
• Affection respiratoire, épanchement pleural massif incontrôlé ou ascite massive.
• Antécédent de maladie auto-immune notamment myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques , vascularite ou glomérulonéphrite, ayant nécessité un traitement systémique (c.-à-d. avec l'utilisation de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).
• Autre tumeur maligne dans les 5 ans. Les patients ayant des cancers basocellulaires ou des carcinomes épidermoïdes de la peau traités de façon adéquate, ou des carcinomes in situ du col de l'utérus sont autorisés.
• Affection cardiaque non compensée.
• Radiothérapie à plus de 30% de la moelle osseuse ou avec un large champ de radiation dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l’étude.
• Corticothérapie systémique (> 10 mg/J de prednisone ou équivalent), quel que soit la durée.
• Vaccin vivant atténué dans les 3 mois précédant l’inclusion.
• Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 28 jours précédant l’inclusion.
• Antécédent de greffe d’organe.
• Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137ou anti-CTLA-4 y compris l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les points de contrôle immunitaire.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du produit expérimental à l’exception d’une chirurgie locale des lésions isolées à des fins palliatives.
• Toutes toxicités non résolues de Grade ≥ 2 (selon e CTCAE) d’un traitement anti-cancéreux antérieur. Les patients ayant une neuropathie, une alopécie et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d’inclusion sont autorisés.
• Intolérance antérieure ou toxicité grave avec du 5-FU ou irinotecan (y compris déficit en DPD et UGT1A1).
• Allergie ou hypersensibilité connue ou soupçonnée au vaccin OSE2101 ou au nivolumab.
• Incapacité du patient à se soumettre aux contraintes du protocole ou au suivi de l’étude.
• Toute condition médicale, psychiatrique, toxicomanie ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Toute affection pouvant interférer avec l’évaluation des résultats de l’étude ou avec la participation du patient à l’étude.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive. Les patients ayant un antécédent d’infection par le VHB guérie (définie par un test négatif pour l’AgHBs et un test positif pour les anticorps anti-HBc) sont autorisés.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov