Extrait

Les hémopathies malignes regroupent un ensemble de cancers des cellules sanguines et de leurs précurseurs. On retrouve les leucémies, les lymphomes, etc. Les cellules souches hématopoïétiques sont fabriquées par la moelle osseuse et sont à l’origine des différentes cellules du sang : les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. Dans certains cas, on peut proposer un traitement avec greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les nouvelles cellules souches produiront des cellules sanguines saines. Le CD123 est une partie du récepteur de l’interleukine 3 qui stimule le développement et la survie de cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse. La surexpression du CD123 dans plusieurs hémopathies malignes d’origine myéloïde et lymphoïde, entraine la prolifération des cellules. Plusieurs traitements peuvent être envisagés selon le type d’hémopathie maligne et l’état du patient, notamment la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie ciblée ou encore la greffe de cellules souches sanguines. L’IMGN632 est un anticorps ciblant CD123 associé à une molécule anticancéreuse. L’association des deux permet de cibler spécifiquement les cellules cancéreuses surexprimant CD123. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité de l’IMGN632 chez des patients ayant une leucémie aiguë myéloïde CD123-positive ou d’autres hémopathies malignes CD123-positives récidivantes ou réfractaires. L’étude comprendra 2 étapes. Lors de la 1ère étape, la dose d’IMGN632 sera régulièrement augmentée par groupe de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à utiliser lors de la 2ème étape. Les patients seront répartis en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront de l’IMGN632 à J1 de chaque cure de 21 jours. Le traitement sera répété jusqu’à 10 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront de l’IMGN632 au 1er, 4ème et 8ème jour de chaque cure de 21 jours. Le traitement sera répété jusqu’à 10 cures, en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Lors de la 2ème étape, les patients recevront de l’IMGN632 à la dose la mieux adaptée, déterminée lors de l’étape 1. Le traitement sera répété jusqu’à 10 cures, en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus au 1er ,2ème ,8ème et 15ème jour de la 1ère cure, puis au 1er jour (ainsi qu’au 8ème et 15ème si besoin) de chaque cure et tous les 3 mois pour une évaluation de la maladie. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 7,5 mois après leur inclusion.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1, séquentielle, en groupe parallèle et multicentrique. L’étude comprend 2 étapes : 1 - Étape 1 (escalade de dose) : les patients sont répartis en 2 groupes. - Groupe A : les patients reçoivent de l’IMGN632 IV selon un schéma d’escalade de dose à J1 de chaque cure de 21 jours. Le traitement est répété jusqu’à 10 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Groupe B : les patients reçoivent de l’IMGN632 IV selon un schéma d’escalade de dose à J1, J4 et J8 de chaque cure de 21 jours. Le traitement est répété jusqu’à 10 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. 2 - Étape 2 (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 5 cohortes selon leur type de cancer. Tous les patients reçoivent de l’IMGN632 IV à la dose recommandée établie lors de l’étape 1. Le traitement est répété jusqu’à 10 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont revus à J1, J2, J8 et J15 de la 1ère cure, puis à J1 (ainsi que J8 et J15 si besoin) de chaque cure et toutes les 12 semaines pour une évaluation de la maladie. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 7,5 mois après l’inclusion.;

Objectif principal

- Déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2. - Évaluer l’activité antileucémique dans la cohorte d’expansion spécifique au néoplasie à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques par le taux de réponse globale.;

Objectif secondaire

Évaluer le profil de tolérance et la sécurité d’emploi par le nombre d’événements indésirables. Évaluer la pharmacocinétique de l’IMGN632, de l’anticorps total et de la charge utile libre. Évaluer l’immunogénicité potentielle de l’IMGN632 (anticorps anti-médicaments). Évaluer l’activité antileucémique préliminaire chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde ou de leucémie aiguë lymphoblastique dans les cohortes d’expansion spécifiques parla réponse hématologique.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS. Des exceptions sont possibles pour les patients ayant des taux élevés de transaminases hépatiques secondaires à une leucémie aiguë myéloïde.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 45%, intervalle QT corrigé ≤ 480 msec (facteur de correction de Fredericia).
• Fonction rénale : Créatininémie ≤ 1,5 mg/dL.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 12 semaines après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Étape 1 : Néoplasie à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques CD123 positif récidivante ou réfractaire.
• Étape 2 : Traitement antérieur par des agents ciblant le CD123 autorisés si les blastes continuent de présenter une expression de CD123 détectable ; Néoplasie à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques CD123 positif récidivante ou réfractaire ou leucémie aiguë myéloïde CD123 positif récidivante ou leucémie aiguë lymphoblastique CD123 positif récidivante ou d’autres hémopathies malignes CD123 positif récidivantes.

Critère de non inclusion

• Patients pour lesquels il existe des traitements de référence disponibles, selon l’avis du médecin traitant.
• Infection active cliniquement significative.
• Patients présentant une affection médicale grave ou incontrôlée.
• Antécédents d’atteinte occlusive veineuse du foie.
• Antécédents de syndrome de fuite capillaire de Grade ≥ 3 ou d’oedème non cardiaque de grade ≥ 3.
• Antécédant de cancer n’étant pas en rémission ou n’ayant pas terminé toute la chimiothérapie ou la radiothérapie administrées pour le cancer précédent au moins six mois avant le recrutement.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 3 (NYHA), angor non contrôlé, arythmie ventriculaire non contrôlée sévère ou signes électrocardiographiques d’une ischémie aiguë ou d’anomalies actives du système de conduction avant l’entrée dans l’étude.
• Traitement anticancéreux, y compris chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie, hormonal, biologique ou agents à l’étude dans les 14 jours avant l’administration du médicament à l’étude dans le cadre de la présente étude. Les patients doivent avoir récupéré d’une toxicité aiguë liée à ce traitement antérieur, et doivent avoir retrouvé leurs valeurs initiales. Ce critère exclut l’hydroxyurée, qui peut être administrée pendant l’étude.
• Inhibiteur de point de contrôle immunitaire dans les 28 jours précédant l’administration du médicament à l’étude.
• Plus de 3 lignes antérieures de traitement.
• Greffe de moelle osseuse allogénique ou autologue
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 1 (CTCAE) (les patients ayant une alopécie sont autorisés).
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Étape 1 : Leucémie aiguë promyélocytaire
• Étape 2 : Leucémie aiguë myéloïde récidivante ; Moins 2 lignes de traitement antérieures ; Atteinte active du système nerveux central. Une ponction lombaire n’est pas nécessaire sauf en cas de suspicion clinique d’une atteinte du système nerveux central. Tous les patients ayant des antécédents connus d’atteinte du système nerveux central ou de métastases cérébrales leucémiques doivent avoir été traités localement, avoir au moins trois ponctions lombaires consécutives sans signe d’atteinte du système nerveux central, et doivent être cliniquement stables depuis au moins 4 semaines avant l’inclusion et ne pas présenter de symptômes neurologiques en cours que le médecin traitant juge liés à une atteinte active du système nerveux central.

Organes

• Leucémies aiguës
• Syndromes myélodysplasiques (SMD)
• Sang Hématologie - Autres

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov