Extrait

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Un cancer du sein résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment le plus souvent une masse appelée tumeur. Les cellules cancéreuses peuvent rester dans le sein ou se propager dans d’autres organes : on parle alors de métastases. Une lymphopénie est définie comme une diminution dans le sang du nombre de certains globules blancs, les lymphocytes. Une lymphopénie est un effet secondaire possible d'une chimiothérapie. Dans de nombreux cas, les cellules cancéreuses développent une stratégie de protection qui consiste à inhiber le système immunitaire en sécrétant une protéine appelée PD-L1. Cette protéine peut inhiber l’activité des lymphocytes T en interagissant avec la protéine PD-1 localisée à la surface des cellules cancéreuses. Le pembrolizumab est un anticorps ciblant la protéine PD-1 qui, en se fixant à cette dernière, permet d’empêcher l’inactivation des lymphocytes T par les cellules cancéreuses et aide le système immunitaire à éliminer ou à limiter la prolifération des cellules cancéreuses. Le cyclophosphamide agit par interaction directe avec l’ADN des cellules aboutissant à leur destruction. Le cyclophosphamide administré à faible dose et de façon continue suit le principe de la chimiothérapie métronomique. Ce schéma permet un blocage continu de l’angiogenèse tumorale par action sur les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins. L’objectif de cette étude est d’évaluant la tolérance et l’efficacité du pembrolizumab associé avec du cyclophosphamide en chimiothérapie métronomique chez des patientes ayant un cancer du sein métastatique avec une lymphopénie. L’étude se déroulera en 2 étapes : Lors de la première et de la deuxième étape, les patientes recevront du pembrolizumab à chaque cure de 3 semaines en association avec du cyclophosphamide 1 fois par jour. Le traitement sera répété jusqu’à 17 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patientes seront revues 90 jours après la fin du traitement de l’étude. Les patientes seront suivies tous les 3 mois jusqu’à au moins 15 mois après l’entrée de la patiente à l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 à un simple bras et multicentrique. L’étude se déroule en 2 étapes : Étape 1 et 2 : les patientes reçoivent du pembrolizumab IV à chaque cure de 3 semaines en association avec du cyclophosphamide PO 1 fois par jour. Le traitement est répété jusqu’à 17 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patientes sont revues 90 jours après la fin du traitement de l’étude. Les patientes sont suivies tous les 3 mois jusqu’à au moins 15 mois après l’entrée de la patiente à l’étude.;

Objectif principal

- Étape 1 : évaluer la tolérance du pembrolizumab et du cyclophosphamide métronomique. - Étape 2 : évaluer l’efficacité en termes de taux de bénéfice clinique après 24 semaines de traitement par pembrolizumab en association avec du cyclophosphamide en chimiothérapie métronomique selon les critères RECIST 1.1.;

Objectif secondaire

Évaluer l’activité antitumorale du traitement en fonction du taux de réponse objective à 24 semaines, de la durée de réponse, de la survie sans progression et de la survie globale selon les critères RECIST 1.1 et irRC. Évaluer la tolérance du traitement.

Critère d'inclusion

• Femme ≥ 18 ans.
• Cancer du sein métastatique HER2 négatif confirmé par immunohistochimie et/ou FISH, précédemment traité par au moins une ligne de traitement de chimiothérapie standard en phase métastatique, ou HER2 positif traité précédemment par au moins une hormonothérapie en traitement adjuvant ou en phase métastatique, avec une lymphopénie documentée pendant au moins 15 jours sans administration de chimiothérapie avant le début du traitement de l’étude, avec au moins une lésion de diamètre ≥ 10 mm, visible par imagerie médicale et accessible à un prélèvement percutané et mesurable selon les critère RECIST 1.1, maladie en progression documentée par images radiologiques au moment de l’inclusion.
• Réalisation de 2 biopsies.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 24 semaines.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL,.
• Fonction de coagulation : INR et TCA ≤ 1,5 x LNS
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 LNS (ou bilirubine directe ≤ LNS dans le cas contraire), albumine > 25 g/L et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5x LNS en cas de métastase hépatique).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de MDRD ou CKD-EPI) ou créatinine ≤ 1,5 x LNS.
• Contraception efficace pour les patientes en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 120 jours après la fin du traitement de l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Patientes affiliées ou bénéficiaires d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé compris et signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales actives, nouvelles métastases cérébrales ou extension de métastases cérébrales cliniquement instables dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude et/ou méningite carcinomateuse.
• Maladie auto-immune active, avec un traitement systémique en cours ou dans les 3 mois précédant le début du traitement de l’étude, antécédent de maladie auto-immune grave cliniquement documentée ou syndrome nécessitant un corticostéroïde à une dose > 10 mg/jour de méthylprednisolone ou équivalent ou un médicament immunosuppresseur à l’exception de traitement par bronchodilatateur ou corticostéroïde par injection locale. Les patientes ayant un vitiligo, un asthme, une atopie infantile résolu, un hypothyroïdisme stabilisé par un traitement hormonal de substitution ou un syndrome de Sjörgen sont autorisées.
• Antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement par corticostéroïde, maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonie non infectieuse active.
• Infection active nécessitant un traitement systémique notamment une tuberculose active.
• Contre-indication à un traitement à base de cyclophosphamide notamment une hypersensibilité connue au cyclophosphamide, une inflammation de la vessie (ex : cystite), une cystite hémorragique préexistante, une obstruction urinaire ou une infection active.
• Cancer connu en progression ou nécessitant un traitement actif à l’exception du carcinome basocellulaire de la peau, du cancer de la peau non mélanomateux ou du cancer du col de l’utérus in-situ traité de façon potentiellement curative.
• Traitement expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude (ou durée équivalente à 5 demi-vies du traitement expérimental selon la période la plus courte avec un minimum de 2 semaines).
• Traitement antérieur par plus de 3 lignes de chimiothérapie en phase métastatique.
• Traitement antérieur par anticorps monoclonal anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4.
• Traitement antérieur par anticorps monoclonal dans les 4 semaines précédant la première prise du traitement de l’étude.
• Traitement par corticostéroïde systémique à une dose > 10 mg/jour ou tout autre corticostéroïde équivalent ou agent immunosuppresseur dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude à l’exception de bronchodilatateur ou d’injection locale de corticostéroïde.
• Traitement concomitant interdit dans le résumé des caractéristiques du cyclophosphamide.
• Vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement de l’étude à l’exception du vaccin contre la grippe saisonnière administré par voie injectable et non par voie nasale.
• Chimiothérapie, thérapie ciblée, radiothérapie, ou chirurgie dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Chirurgie dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou chirurgie majeure dont les complications (ex : cicatrisations des plaies) ne sont pas résolues avant le début du traitement de l’étude.
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 selon le CTCAE v4.3 à l’exception de l’alopécie de grade 2 et la neuropathie de grade 2.
• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l’un de ses excipients.
• Antécédents psychiatriques, troubles liés à l'abus de drogues ou toute condition pouvant empêcher la patiente de se conformer aux contraintes du protocole ainsi qu’au visites de suivi.
• Toute condition, thérapie antérieure ou actuelle ou valeur biologique anormale pouvant interférer avec les résultats de l’étude ou avec la participation de la patiente à l’étude.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte, en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov