Extrait

Le mélanome est un cancer de la peau qui se développe à partir des cellules appelées mélanocytes. Il représente 10 % des cas de cancers de la peau. Il s’agit du cancer de la peau le plus grave, du fait de sa forte tendance à évoluer vers des formes métastatiques. Le gène BRAF, impliqué dans la croissance des cellules, peut présenter des mutations dans certains types de cancers, comme par exemple la mutation BRAF V600 dans le cas du mélanome. Le cobimétinib est un inhibiteur sélectif des facteurs de croissance et de prolifération des cellules tumorales. L’atézolizumab et le pembrolizumab sont des anticorps qui permettent la levée de l’inhibition du système immunitaire exercée par les cellules tumorales et permettent ainsi aux cellules immunitaires d’attaquer les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique du cobimétinib associé à l’atézolizumab en comparaison au pembrolizumab seul chez des patients ayant un mélanome avancé sans mutation du gène BRAF V600 et non préalablement traité. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront des comprimés de cobimétinib tous les jours pendant 3 semaines associé à de l’atézolizumab en injection intraveineuse une fois par semaine pendant 2 semaines. Ces traitements seront répétés toutes les 4 semaines jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront du pembrolizumab en injection intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés dans 2 bras : - Bras A (bras expérimental) : les patients reçoivent du cobimétinib PO tous les jours pendant 3 semaines et l’atézolizumab IV à J1 et J15. Ces traitements sont répétés toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. - Bras B (bras comparateur actif) : les patients reçoivent du pembrolizumab IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.;

Objectif principal

Évaluer l’efficacité du cobimétinib plus atézolizumab versus pembrolizumab, mesurée par la survie sans progression.;

Objectif secondaire

Évaluer l’efficacité du cobimétinib plus atézolizumab versus pembrolizumab, mesurée par la survie globale. Évaluer l’efficacité du cobimétinib plus atézolizumab versus pembrolizumab, mesurée par le taux de réponse objective. Évaluer l’efficacité du cobimétinib plus atézolizumab versus pembrolizumab, mesurée par la survie sans progression. Évaluer l’efficacité du cobimétinib plus atézolizumab versus pembrolizumab, mesurée par le taux de contrôle de la maladie. Évaluer l’efficacité du cobimétinib plus atézolizumab versus pembrolizumab, mesurée par la durée de la maladie. Évaluer l’efficacité du cobimétinib plus atézolizumab versus pembrolizumab, mesurée par la variation des scores d’HRQoL par rapport à l’inclusion.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Mélanome avec BRAFV600 non muté confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Mélanome localement avancé, non résécable ou métastatique confirmé histologiquement.
• Ne pas avoir précédemment reçu de traitement anticancéreux pour le mélanome.
• Documentation du statut BRAFV600 de type sauvage dans le tissu tumoral de mélanome archivé ou fraîchement obtenu (bloc de paraffine d’un échantillon tumoral représentatif fixé dans le formol et inclus en paraffine ou 20 lames contenant des séries de coupes fraîchement obtenues non colorées soumis avant l'entrée dans l'étude).
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 109/l, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL, TCA ≤ 1,5 x LNS et albuminémie ≥ 25 g/l.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 × LSN, excepté pour les patients atteints de métastases hépatiques qui ne peuvent être inclus que si ASAT et/ou ALAT ≤ 5 × LNS et bilirubine sérique ≤ 1,5 × LNS sauf chez les patients ayant une maladie de Gilbert connue où le taux limite est ramené à ≤ 3 x LSN.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Traitement anticoagulant stable et une INR stable au cours des 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Abstinence ou utilisation d’au moins deux méthodes contraceptives efficaces associées à un taux d’échec
• Les hommes doivent accepter de rester abstinent ou utiliser des méthodes contraceptives acceptation et ne pas faire de dons de spermatozoïdes pendant au moins 3 mois après l’administration de la dernière dose de cobimétinib
• Volonté et aptitude à reporter des résultats des questionnaires de qualité de vie et de santé en utilisant une tablette électronique, un smartphone ou des questionnaires papier.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Mélanome oculaire.
• Tout traitement anticancéreux pour mélanome avancé.
• Intervention chirurgicale majeure ou radiothérapie au cours des 21 jours précédant le Jour 1 de la première cure.
• Métastases du système nerveux central actives ou non traitées.
• Épanchement pleural non contrôlé.
• Angor instable ou angor de novo au cours des 3 derniers mois.
• Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois précédant le Jour 1 de la première cure.
• Insuffisance cardiaque congestive en cours, définie comme étant de classe 2 ou plus selon la New York Heart Association.
• Hypertension mal contrôlée.
• Anomalies de l’ECG cliniquement significatives.
• Tout traitement anticancéreux, dont chimiothérapie ou hormonothérapie, au cours des 2 semaines précédant l’instauration du traitement de l’étude.
• Traitement par immunostimulants systémiques au cours des 28 jours ou 5 demi-vies du médicament, selon la durée la plus courte, précédant le Jour 1 de la première cure.
• Traitement par immunosuppresseurs systémiques au cours des 2 semaines précédant le Jour 1 de la première cure.
• Traitement par antibiotiques oraux ou IV au cours des 2 semaines précédant le premier jour de traitement.
• Antécédent de réactions d’hypersensibilité sévères à l’un des composants contenus dans la formulation de cobimétinib, d’atézolizumab ou de pembrolizumab.
• Administration d’un vaccin vivant atténué au cours des 4 semaines précédant la randomisation ou nécessité prévisible d’un tel vaccin au cours de l’étude.
• Toute affection médicale ou anomalie biologique grave qui, selon le jugement de l’investigateur, mettrait en jeu la sécurité du patient s’il participait à l’étude.
• Douleurs cancéreuses incontrôlées.
• Tuberculose active.
• Incapacité d’avaler un traitement.
• Syndrome de malabsorption susceptible d’interférer avec l’absorption des médicaments de l’étude administrés par voie orale.
• Tuberculose active.
• Infections sévères au cours des 4 semaines précédant le premier jour de traitement.
• Sérologie VIH, VHC et VHB positive.
• Signes ou symptômes d’infection cliniquement importante au cours des 2 semaines précédant le premier jour de traitement.
• Grossesse, allaitement ou intention de débuter une grossesse au cours de l’étude.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov