Extrait

Les lymphomes T périphériques sont des maladies tumorales lymphoïdes qui dérivent des cellules T. C’est un groupe hétérogène représentant 10-15 % des lymphomes non hodgkiniens, soit environ 1300 nouveaux cas par an en France. Malgré leur faible fréquence, ils sont d’une grande diversité. Le traitement repose sur une chimiothérapie de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone). Le taux de rémission complète est de 50 % à l’issue de ce traitement. L’objectif de cet essai est de comparer l’efficacité et tolérance de l’association de romidepsine plus CHOP versus CHOP chez des patients ayant un lymphome T périphérique non préalablement traité. Les patients seront répartis de façon aléatoire dans un des 2 groupes suivants : Les patients du premier groupe recevront le traitement CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine en injections intraveineuses et prednisone par voie orale). Les patients du second groupe recevront le traitement Ro-CHOP (romidepsine administrée en injection intraveineuse au jour 1 et jour 8 en combinaison avec le CHOP). Le traitement CHOP sera administré toutes les 3 semaines jusqu’à 6 cures. ou jusqu’à progression ou intolérance au traitement. Pour déterminer l’efficacité les évaluations suivantes seront faites : - L’évaluation de la tumeur (examen clinique, tests de laboratoire, CT scan (cervical, pelvien, abdominal et thoracique), biopsie de moelle osseuse) sera réalisée avant le début du traitement, après 3 cures de traitement (seul un CT scan sera réalisé) et 4 semaines après la dernière dose administrée. - Une visite clinique pour l’évaluation du suivi sera faite tous les 3 mois pendant la première année, tous les 4 mois pendant la deuxième année et tous les 6 mois par la suite pendant au moins 6 ans. Pour déterminer la tolérance les évaluations suivantes seront faites : - L’examen clinique (incluant les signes vitaux, indice de performance (OMS)) et les tests de laboratoire (incluant numération formule sanguine, biochimie sérique) devront être obtenus avant l’administration du médicament, avant chaque cure de traitement et 4 semaines après la dernière administration du traitement à l’étude. - Un électrocardiogramme sera réalisé pour mesurer l’intervalle QT, au jour 1 de chaque cure de Ro-CHOP, avant la perfusion de romidepsine et si possible après la prémédication antiémétique à l’évaluation de la réponse à la fin du traitement, en cas de problèmes cardiaques, de signes cliniques évoquant des troubles du rythme cardiaque ou en cas de valeurs biologiques anormales pour évaluer la toxicité cardiaque. De plus, la numération formule sanguine sera obtenue aux jours 8, 10 et 14 pour tous les patients.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés dans un des 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent un traitement CHOP (cyclophosphamide IV, doxorubicine IV, vincristine IV et prednisone PO). - Bras B : les patients ayant un traitement Ro-CHOP (romidepsine administrée en IV au jour 1 et jour 8 en association avec le traitement CHOP). Le traitement CHOP est administré toutes les 3 semaines jusqu’à 6 cures jusqu’à progression ou apparition de toxicités non acceptables ou sortie volontaire. Les patients sont suivis pour la survie au premier évènement, soit 80% des patients décédés, soit 3 ans après le dernier patient randomisé. Trois ans après l’analyse principale, une mise à jour de la base de données sera faite et l’analyse réexécutée. Pour déterminer l’efficacité les évaluations suivantes sont effectuées : - L’évaluation de la tumeur (examen clinique, tests de laboratoire, CT scan (cervical, pelvien, abdominal et thoracique), biopsie de moelle osseuse) sera réalisée avant le traitement, après 3 cures de traitement (seul un CT scan sera réalisé) et 4 semaines après la dernière dose administrée. Pour assurer la comparabilité, l’évaluation de la réponse avant le traitement et en fin de traitement devra être réalisée avec les mêmes techniques. - Une visite clinique pour l’évaluation du suivi est faite tous les 3 mois pendant la première année, tous les 4 mois pendant la deuxième année et tous les 6 mois par la suite pendant au moins 6 ans. Pour déterminer la tolérance les évaluations suivantes sont effectuées : - L’examen clinique (incluant les signes vitaux, indice de performance (OMS)) et les tests de laboratoire (incluant numération formule sanguine, biochimie sérique) devront être obtenus avant l’administration du médicament, avant chaque cure de traitement et 4 semaines après la dernière administration du traitement à l’étude. - Un électrocardiogramme est réalisé pour mesurer l’intervalle QT, au J1 de chaque cycle de Ro-CHOP, avant la perfusion de romidepsine et si possible après la prémédication antiémétique à l’évaluation de la réponse à la fin du traitement, en cas de problèmes cardiaques, de signes cliniques évoquant des troubles du rythme cardiaque ou en cas de valeurs biologiques anormales pour évaluer la toxicité cardiaque. De plus, la numération formule sanguine sera obtenue au J8, J10 et J14 pour tous les patients. Les AEs/SAEs, sévérité, cycle, durée, gravité et relation au traitement à l’étude sont évalués tout au long de l’étude.;

Objectif principal

Comparer l’efficacité de la romidepsine associée au CHOP versus CHOP seul en termes de survie sans progression, évaluée par une revue centralisée par imagerie selon les critères de réponse pour les lymphomes de Cheson 1999.;

Objectif secondaire

Evaluer la survie globale Evaluer le taux de réponse global (ORR [PR+CR+CRu]) (selon les critères de réponse pour les lymphomes de Cheson 1999). Déterminer le délai jusqu’à la progression. Déterminer le délai jusqu’à l’échec du traitement. Evaluer la tolérance. Evaluer la qualité de vie (QoL). Evaluer le taux de réponse par sous-types histologiques de PTCL. Evaluer le taux de réponse par paramètres pronostiques standard. Evaluer le le taux de réponse par le PET scan (selon les critères de réponse pour les lymphomes de Cheson 2007). Analyser la concordance entre les données d’efficacité évaluées par l’investigateur et les données évaluées par la revue centralisée. Etudier l’association du profil biologique au diagnostic dans le tissu tumoral avec l’efficacité de la romidepsine incluant la corrélation avec le stade de méthylation des gènes tels que TET2, IDH1, IDH2. Evaluer l’impact de la charge cellulaire tumorale circulante et de la charge de l’EBV circulante au diagnostic sur la réponse au traitement.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 et ≤ 80 ans.
• Lymphome T périphérique histologiquement prouvé non préalablement traité. Les sous-types suivants définis par la classification OMS (2008 ; 2011) peuvent être inclus, quel que soit le stade Ann Arbor (I – IV) : types « ganglionnaire » (PTCL, lymphome T angioimmunoblastique), type « extranodaux » (lymphome T associé à une entéropathie, lymphome T hépatosplénique, lymphome T type panniculite sous-cutanée, lymphome cutané gamma-delta, lymphome cutané épidermotrophique agressif à celules T CD8+, lymphome cutané à petites/moyennes cellules T CD4+) et autre lymphome T périphérique non classifiable.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 90 jours (3 mois).
• Fonction hématologique : Polynucléaires neutrophiles >1.5 x 109/L, plaquettes ≥100 x 109/L (ou > 75 x 109/L si la moelle osseuse est envahie).
• Fonction hépatique : transaminases
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 2 LNS.
• Fonction biochimique : K+ et Mg2+ ≥ LNI (sauf si corrigé selon le protocole avant le début de la perfusion de romidepsine).
• Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer.
• Méthode efficace de contraception pendant la durée du traitement et 1 mois après. Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception pendant la durée du traitement et 3 mois après.
• Patient capable d’adhérer au schéma des visites prévues dans le protocole et autre exigence du protocole.
• Consentement éclairé et signé.

Critère de non inclusion

• Tout autre type de lymphome, comme le lymphome B.
• Les types de lymphome T suivants: lymphome/leucémie T de l’adulte (lymphome T lié au HTLV-1), lymphome extranodal T/NK, type nasal, lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK-positive, lymphome T cutané (mycosis fongoïdes, syndrome de Sézary), papulose lymphomatoïde et autres proliférations cutanées à cellules T CD30+, lymphome T cutané anaplasique.
• Antécédent de cancer autre que le lymphome (excepté carcinome basocellulaire ou cutané de la peau ou carcinome in situ du col ou du sein ou cancer de la prostate non traité sans prévision de traitement) sauf si le patient est dépourvu de la maladie depuis 3 ans.
• Toute anomalie cardiaque connue comme : un syndrome du QT long congénital, un intervalle QT corrigé > 480 msec (d’après la formule de Fridericia), un infarctus du myocarde dans les 6 mois avant le 1er jour du 1er cycle, un antécédent de ou maladie cardiovasculaire significative concomitante, une fraction d’éjection
• Utilisation concomitante de molécules susceptibles de provoquer un allongement significatif du QTc.
• Toute condition médicale significative, anomalie biologique, ou maladie psychiatrique qui empêcherait la participation du patient à l’étude et toute condition qui empêcherait l’interprétation des données de l’étude.
• Envahissement méningé ou du Système Nerveux Central.
• Patient prévu pour une transplantation autologue ou allogénique comme consolidation en première ligne.
• Antécédents de traitement du PTCL par immunothérapie ou chimiothérapie excepté un traitement par corticostéroïdes de court terme (durée de ≤ 8 jours) avant randomisation.
• Antécédents de radiothérapie pour le PTCL excepté si localisée à une aire ganglionnaire.
• Contre-indication à toute molécule de la chimiothérapie.
• Utilisation de toute thérapie anti cancéreuse standard ou expérimentale dans les 28 jours précédant l’initiation du traitement (Jour 1).
• Patient ayant reçu plus de 200 mg/m2 de doxorubicine.
• Utilisation concomitante d’inhibiteurs forts du CYP3A4.
• Utilisation concomitante de warfarine à dose thérapeutique du fait d’une potentielle interaction (sauf à faible dose pour maintenir la perméabilité de l’accès au port veineux et canules).
• Infection active cliniquement significative.
• Sérologie VIH positive.
• Hépatite B ou C active (sauf les porteurs chroniques d’hépatite B sans ADN viral dans le sang et avec une hépatite C non active avec transaminases normales).
• Femme enceinte ou allaitante.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr