Extrait

Le cancer des bronches est une tumeur maligne se développant à partir de l'épithélium bronchique puis envahissant secondairement le poumon. Il existe plusieurs variétés de cancers bronchopulmonaires, les plus fréquents étant les cancers à petites cellules et les cancers non à petites cellules. Les cancers bronchiques non à petites cellules représentent les formes histologiques les plus fréquentes des cancers bronchiques (environ 85 % des cas). Dans un sous-groupe de ces patients a été détectée la présence d’une anomalie génomique qui touchent le récepteur du facteur de croissance épidermique qui accélère la prolifération des cellules cancéreuses. Dans de nombreux cas, les cellules cancéreuses développent une stratégie de protection qui consiste à inhiber le système immunitaire en sécrétant une protéine appelée PD-L1. Cette protéine peut inhiber l’activité des lymphocytes T en interagissant avec la protéine PD-1 localisée à la surface de ces cellules. Le atézolizumab est un anticorps ciblant la protéine PD-L1 qui, en se fixant à cette dernière, permet d’empêcher l’inactivation des lymphocytes T par les cellules cancéreuses et d’aider le système immunitaire à éliminer ou limiter la prolifération des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité, la sécurité et la tolérance de l’atézolizumab en association avec un doublet chimiothérapie à base sels de platine par rapport à un placébo en association avec un doublet de chimiothérapie à base sels de platine chez des patients ayant un cancer des bronches non à petites cellules résécable, de stade 2, 3a ou 3b. Les patients seront répartis aléatoirement en deux groupes. Les patients du premier groupe recevront de l’atézolizumab toutes les 3 semaines, associé à une chimiothérapie à base sels de platine, laissée au choix du médecin (nab-paclitaxel 1 fois par semaines, pémétrexed toutes les 3 semaines, carboplatine toutes les 3 semaines ou cisplatine toutes les 3 semaines). Ces traitements seront répétés jusqu’à 4 cures. Les patients auront ensuite une élimination chirurgicale des tumeurs résiduelles, suivie d’une radiothérapie post-opératoire. Puis les patients recevront de l’atézolizumab au toutes les 3 semaines jusqu‘à 16 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du deuxième groupe recevront un traitement selon les mêmes modalités que dans le premier groupe, mais l’atézolizumab est remplacé par un placebo. Les patients seront suivis tous les 3 mois jusqu’à 3 ans après la randomisation.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : Les patients reçoivent de l’atézolizumab IV à J1 en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine laissé au choix du médecin (nab-paclitaxel à J1, J8 et J15, pémétrexed à J1, carboplatine à J1 ou cisplatine à J1) ; ces traitements sont répétés toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures. Les patients ont ensuite une résection chirurgicale suivie d’une radiothérapie post-opératoire, en cas d’invasion de la tumeur au niveau ganglionnaire N2 ou si présence de marges tumorales positives après résection. Puis les patients reçoivent de l’atézolizumab IV, en adjuvant/postopératoire toutes les 3 semaines jusqu’à 16 cures en l’absence de progression ou de toxicités. - Bras B : Les patients reçoivent un traitement selon le même schéma thérapeutique que dans le bras A mais l’atézolizumab est remplacé par un placebo. Les patients sont suivis tous les 3 mois jusqu’à 3 ans après la randomisation.;

Objectif principal

Évaluer l’efficacité en termes de réponse histologique majeure de l’atézolizumab en association avec un double de chimiothérapie à base de sels de platine.;

Objectif secondaire

Évaluer l’efficacité en termes de survie sans évènements. Évaluer l’efficacité en termes de survie globale. Évaluer l’efficacité en termes de réponse objective selon les critères RECIST 1.1. Évaluer l’efficacité en termes de réponse histologique complète. Évaluer l’efficacité en termes de réponse histologique majeure, réponse histologique complète au moment de la résection chirurgicale. Évaluer l’efficacité en termes de survie sans récidive. Évaluer les résultats rapportés par les patients liés à la qualité de vie et à la santé à l’aide des questionnaires GHS, HRQoL, EORTC. Évaluer l’efficacité en termes de réponse histologique majeure, la réponse histologique complète au moment de la résection chirurgicale dans les ganglions lymphatiques. Évaluer la tolérance du traitement en termes de survenue et de sévérité des événements indésirables selon les critères NCI CTCAE v4.0. Identifier les biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement de l’étude. Évaluer les biomarqueurs au moment d’une progression apparente de la maladie ou d’une récidive de la maladie primitive. Évaluer les scores d’utilité de l’état de santé des patients traités par atézolizumab. Évaluer l'évolution dans le temps des symptômes liés au traitement et à la maladie selon la perspective du patient.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer des bronches non à petites cellules résécable de stade 2, 3a ou 3b documenté à l’examen anatomopathologique. La classification doit reposer sur la 8e édition du système de classification du CBNPC de l’AJCC / l’UICC.
• Un cancer des bronches non à petites cellules primitif T4 de taille
• Envahissement ganglionnaire N2 par exploration invasive du médiastin documenté est obligatoire dans le cas où cet envahissement ganglionnaire est observé à la tomographie d'émission de positrons. La classification préopératoire des ganglions de niveaux 5/6 reste facultative.
• Cancer des bronches non à petites cellules à aspect solide ou sub-solide confirmé par tomodensitométrie.
• Éligibilité à la résection R0 à visée curative avant l’inclusion.
• Tests de la fonction pulmonaire dans les 6 mois précédant la résection planifiée et répétés lors de la sélection, si cliniquement indiqué, incluant les volumes pulmonaires, la spirométrie et la capacité de diffusion. Les tests de la fonction pulmonaire anormaux peuvent donner lieu à une évaluation complémentaire par scintigraphie quantitative de ventilation-perfusion ou épreuve d’effort cardiorespiratoire.
• Maladie mesurable évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1.
• Prélèvement tumoral représentatif au prétraitement pour effectuer des recherches sur les biomarqueurs exploratoires. L'échantillon tissulaire de prétraitement doit être soumis avant ou dans les 4 semaines suivant la randomisation ; toutefois, les patients peuvent être inclus dans l’étude avant la soumission de l’échantillon de tissu tumoral de prétraitement.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonctions de coagulation : INR ou TCA ˂ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 LNS en cas de syndrome de Gilbert) et transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction cardiaque adéquate pour être éligible à la résection chirurgicale à visée curative.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min (formule de Cockcroft-Gault), albumine sérique ≥ 25 g/L. Pour les patients devant recevoir le cisplatine la clairance de la créatinine doit être ≥ 60 mL/min.
• Fonction respiratoire : valeur prédite du volume expiratoire maximum seconde postopératoire et la capacité de diffusion doivent être ≥ 40 % et/ou la consommation maximale d’oxygène (VO2max) doit être > 10 mL/kg/min.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Cancer des bronches non à petites cellules d’histologie mixte, épidermoïde et non épidermoïde.
• Cancer des bronches non à petites cellules d’histologie non épidermoïde avec une mutation d'activation dans le récepteur du facteur de croissance épidermique ou avec un oncogène de fusion de la kinase de lymphome anaplasique dont les résultats du test sont requis lors de la sélection. Le statut ALK et/ou EGFR peut être évalué localement ou par un laboratoire central.
• Maladie auto-immune (ou déficience immunitaire) active ou antérieure (ex : myasthénie, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, syndrome des anticorps anti-phospholipides, maladie de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, ou sclérose en plaques) à l’exception des antécédents d’hypothyroïdie auto-immune nécessitant un traitement de substitution par hormones thyroïdiennes sont éligibles, du diabète de type 1 contrôlé sous insulinothérapie et de l’eczéma, psoriasis, lichen simplex chronique ou vitiligo, uniquement associé à des manifestations dermatologiques.
• Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie organisée (ex : bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d’origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique ou mise en évidence à la tomodensitométrie thoracique de sélection d’une pneumopathie évolutive.
• Infection sévère dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude, y compris, notamment hospitalisation pour des complications d’une infection, bactériémie ou pneumonie sévère.
• Tuberculose active.
• Autre maladie, dysfonction métabolique, anomalie à l’examen clinique, ou anomalie des constantes biologiques contre-indiquant l’utilisation d’un médicament expérimental, pouvant fausser l’interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un haut risque de complications dues au traitement.
• Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude, ou prévision d’un tel vaccin pendant le traitement par atézolizumab ou dans les 5 mois suivant la fin du traitement d’atézolizumab.
• Toute altération de l’audition pour les patients traité par cisplatine.
• Antécédents de cancer autre que la maladie à l’étude dans les 5 ans précédant la visite de sélection, à l’exception des cancers correctement traités et avec un risque négligeable de métastases ou de décès (ex : taux de survie globale à 5 ans > 90 %), notamment un carcinome in situ du col de l’utérus, un cancer de la peau (sauf un mélanome), un cancer localisé de la prostate, un carcinome canalaire in situ ou un cancer de l’utérus au stade 1.
• Maladie cardiovasculaire significative (ex : insuffisance cardiaque de classe NYHA ≥ 2, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement de l’étude, arythmie non contrôlée ou angor instable.
• Traitement précédent du cancer des bronches, incluant la chimiothérapie ou la radiothérapie.
• Traitement par voie orale ou intra-veineuse d’antibiothérapie dans les 2 semaines précédant le traitement de l'étude à l’exception de l’antibiothérapie prophylactique (ex : pour éviter une infection urinaire ou une poussée aiguë de broncho-pneumopathie chronique obstructive).
• Antécédent d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe solide.
• Traitement antiviral actuel contre le VHB.
• Traitement expérimental au cours des 42 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement antérieur par agonistes du CD137 ou une thérapie bloquant les voies cibles du système immunitaire, notamment anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1.
• Traitement par agents immunostimulateurs systémiques (ex : interféron et l’interleukine-2) dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou 5 demi-vies du traitement.
• Traitement par agents immunosuppresseurs systémiques (ex : les corticoïdes, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude, ou prévision de tels agents pendant le traitement à l’étude, à l’exception de court traitement par immunosuppresseurs à faibles doses ou un traitement ponctuel par immunosuppresseurs systémiques ou par minéralocorticoïdes (ex : fludrocortisone), corticoïdes en cas de bronchopneumopathie chronique obstructive ou d’asthme, ou des faibles doses de corticoïdes en cas d’hypotension orthostatique ou d’insuffisance surrénalienne.
• Inéligibilité au traitement par chimiothérapie à base de sels de platine.
• Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude ou prévision d’une intervention chirurgicale majeure non requise par le protocole au cours de l’étude.
• Antécédents de réactions allergiques sévères à des anticorps, ou protéines de fusion, chimériques ou humanisés.
• Hypersensibilité aux produits des cellules d’ovaire de hamster chinois ou à l’un des composants de l’atézolizumab.
• Allergie ou hypersensibilité connue à un quelconque composant de la chimiothérapie à base de sels de platine.
• Incapacité du patient à se soumettre aux contraintes du protocole ou au suivi de l’étude.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov