Extrait

Un cancer de la prostate est une maladie qui se développe à partir de cellules de la prostate initialement normales qui se transforment et se multiplient de façon anarchique, jusqu’à former une masse appelée tumeur maligne. La majorité des cancers de la prostate sont des adénocarcinomes (90 %) ; ils se développent à partir des cellules qui constituent le tissu de revêtement de la prostate (cellules épithéliales). L’activation persistante de la voie de signalisation du récepteur des androgènes (AR) est un facteur important dans le cancer de la prostate résistant à la castration. Pour cette raison des traitements capables d’inhiber la voie de signalisation AR ont été développé. Cependant, chez de nombreux patients, ces traitements sont peu efficaces en raison d’une résistance au traitement. Le TAS3681 est un nouvel inhibiteur de la voie des AR à l’étude, conçu pour éviter certains mécanismes de résistance afin de traiter des patients ayant un cancer de la prostate résistant à la castration. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité du TAS3681 chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. L’étude sera divisée en 2 parties : une partie à doses variables (partie 1) et une partie d’extension (partie 2). Pendant la partie 1, les patients seront répartis en plusieurs groupes selon la dose de TAS3681 reçue. Tous les patients recevront du TAS3681 une fois par jour. Le traitement sera répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Pendant la partie 2, les patients seront répartis en 2 groupes (groupe A et groupe B) en fonction de leur résistance aux traitements par abiratérone, enzalutamide ou chimiothérapies. Les patients du groupe B pré-identifiés AR-v7 seront inclus dans le sous-groupe B2. Tous les patients recevront du TAS3681 une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients seront revus 30 jours après la dernière dose du traitement à l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1 non randomisée et multicentrique. L’étude est divisée en 2 parties : une partie en escalade de dose (partie 1) et une partie d’extension (partie 2). Partie 1 : les patients sont répartis en plusieurs groupes selon la dose de TAS3681 reçue. Tous les patients reçoivent du TAS3681 (PO) une fois par jour. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Partie 2 : les patients sont répartis en 2 groupes (groupe A et groupe B) en fonction de leur résistance aux traitements par abiratérone, enzalutamide ou chimiothérapies. Les patients du groupe B pré-identifiés AR-v7 sont inclus dans le sous-groupe B2. Tous les patients reçoivent du TAS3681 PO une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients sont revus 30 jours après la dernière dose du traitement à l’étude.;

Objectif principal

Partie 1 : - Évaluer la sécurité et la tolérance. - Déterminer la dose maximale tolérée. Partie 2 : Évaluer la sécurité et l’efficacité préliminaire.;

Objectif secondaire

Évaluer le profil pharmacodynamique du TAS3681 par les cellules tumorales circulantes et des échantillons de tissu tumoral pendant le traitement. Évaluer le changement quantitatif de la numération des cellules tumorales circulantes pendant le traitement Évaluer le changement de la tomographie par émission de positons à la FDHT pendant le traitement. PARTIE 1 : Évaluer l’activité antitumorale. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques du TAS3681. Évaluer le lien entre le TAS3681 et l’allongement de l’intervalle QT corrigé. Évaluer les métabolites du TAS3681 dans le plasma et l’urine. PARTIE 2 : Évaluer le statut d'expression de l'AR-v7 au début de l'étude en utilisant les cellules tumorales circulantes. Pour les patients du groupe B : évaluer les signatures des cellules tumorales circulantes au début de l'étude.

Critère d'inclusion

• Homme d’âge ≥ 18 ans.
• Cancer de la prostate métastatique confirmé histologiquement et cytologiquement avec progression confirmé selon les critères PCWG3.
• Pour les patients du groupe A : patient réfractaire au traitement par abiratérone et/ou enzalutamide et à 1 ou plusieurs chimiothérapies supplémentaires.
• Pour les patients du groupe B : patient réfractaire au traitement par abiratérone et/ou enzalutamide.
• Pour les patients du sous-groupe B2 : patient AR-v7 réfractaire au traitement par abiratérone et/ou enzalutamide.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction endocrine : testostérone sérique
• Fonction hépatique : transaminases
• Fonction de la coagulation : International Normalized Ratio (INR)
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquette ≥ 75 x 109/L, hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
• Fonction rénale : créatinine sérique totale ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction ionique : potassium ≥ LNI.
• Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Maladies ou affections médicales graves susceptibles d'affecter la sécurité d’emploi ou la tolérance des traitements de l'étude (par ex : métastases cérébrales connues sauf si le patient est cliniquement stable, infection aiguë systémique connue dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude, nausées, vomissements ou diarrhées chroniques cliniquement significatifs ou syndrome de Gilbert).
• Antécédents ou prédisposition à un allongement de l’intervalle QT corrigé (par ex : troubles électrolytiques, troubles cardiaques, bradycardie) ou antécédents familiaux de mort cardiaque soudaine ou d’allongement de l’intervalle QT (syndrome du QT long).
• Antécédents ou présence d’insuffisance cardiaque NYHA ≥ 2 ou dysfonction ventriculaire gauche avec une fraction d’éjection ventriculaire
• Antécédents ou présence de fibrillation atriale, de flutter atrial ou de tachycardie supraventriculaire paroxystique, présence ou antécédents d'arythmies ventriculaires (les patients ayant des extrasystoles ventriculaires isolées sont autorisés), notamment fibrillation ventriculaire et tachycardie ventriculaire.
• Présence d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur/cardioverteur implantable.
• Antécédents ou présence d'une bradycardie ou de troubles de la conduction, notamment de maladie du sinus, de bloc sinusal, de bloc atrio-ventriculaire du 2e ou du 3e degré (les patients ayant un bloc atrio-ventriculaire du 1er degré sont autorisés).
• Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable ou sévère.
• Traitement antérieur avec tout médicament connu pour affecter l’intervalle QT ou être arythmogène dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude (par ex : ondansétron, érythromycine, dropéridol, halofantrine).
• Traitements non autorisés à l’étude (par ex : traitement par G-CSF, radiothérapie de champ étendu, chimiothérapie ou un produit expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou par inhibiteur modéré à puissant du CYP3A ou anticoagulant dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude).
• Traitement antérieur par le TAS3681.
• Traitement par des produits de phytothérapie.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude (toute incision chirurgicale doit être complètement cicatrisée avant le début du traitement à l'étude).
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Toute condition médicale ou psychiatrique sévère aiguës ou chroniques ou toute anomalie biologique pouvant interférer avec l’évaluation des résultats ou augmenter le risque associé à la participation à l’étude.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov