Extrait

Les gliomes de haut grade sont des tumeurs malignes du système nerveux central issues de cellules gliales. Elles sont classées dans la catégorie des tumeurs de grade III ou IV par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), ce qui signifie que ce sont des tumeurs très agressives avec une pathologie caractéristique. Ce sont des tumeurs rares de l’enfant et l’adolescent, représentant 8 à 12 % des tumeurs primitives pédiatriques du système nerveux central. Les traitements actuels des gliomes de haut grade de l’enfant sont limités. Le traitement standard actuel des nouveaux cas diagnostiqués est la résection chirurgicale totale, suivie d’une radiothérapie locale au niveau du lit tumoral, c’est-à-dire dans la région où se trouvait la tumeur avant l'intervention chirurgicale, et d’une chimiothérapie. Le pronostic à long terme des gliomes de haut grade de l’enfant reste sombre malgré des traitements agressifs et les progrès de la neurochirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie. Bien que les gliomes de bas grade soient également des tumeurs pédiatriques rares, elles sont 2 fois plus fréquentes que les gliomes de haut grade. Elles forment un groupe hétérogène de tumeurs qui diffèrent par leur localisation, sous-type histologique, âge d’apparition et évolution clinique. La mutation BRAF V600E a été identifiée chez plus de 10 % des patients atteints de certains types de gliomes (à la fois de bas et haut grades). Le dabrafénib est un médicament capable de diminuer la prolifération de plusieurs types de cellules cancéreuses possédant la mutation BRAF V600, y compris dans le mélanome et le cancer du poumon non à petites cellules. Le tramétinib est un médicament capable de diminuer la prolifération des cellules cancéreuses avec une mutation de BRAF et/ou de RAS ainsi que celle des cellules cancéreuses hématopoïétiques issues de leucémie myéloïde aiguë ou chronique. La chimiothérapie par carboplatine en perfusion intraveineuse (IV) et vincristine en bolus IV a été utilisée comme traitement systémique de patients pédiatriques atteints de gliomes de bas grade depuis des dizaines d’années et continue d’être le traitement standard dans plusieurs grandes études. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du dabrafénib associé au tramétinib chez des enfants ou adolescents ayant un gliome de haut grade en rechute ou réfractaire ou un gliome de bas grade. Les patients seront répartis en 2 groupes. Les patients du 1er groupe, ayant un gliome de haut grade, recevront du dabrafénib 2 fois par jour et du tramétinib 1 fois par jour. Dans le deuxième groupe, les patients ayant un gliome de bas grade seront répartis de façon aléatoire en 2 sous-groupes. Les patients du premier sous-groupe recevront du dabrafénib 2 fois par jour PO en continu. Les patients du deuxième sous-groupe recevront une chimiothérapie par carboplatine 1 fois par semaine lors des semaines 1 à 4 et 7 à 10, associé à de la vincristine 1 fois par semaine ; ce traitement sera répété 1 fois par semaine jusqu’à 10 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Après un minimum de 2 semaines de repos sans chimiothérapie, les patients recevront de la vincristine 1 fois par semaine pendant les 3 premières semaines associé à du carboplatine, 1 fois par semaine pendant les 4 premières semaines, suivies de 2 semaines de repos sans chimiothérapie ; ce traitement sera répété toutes les 6 semaines jusqu’à 8 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. En cas de progression selon les critères RANO, les patients pourront recevoir le traitement par dabrafénib associé à du tramétinib. Tous les patients auront une visite de suivi 30 jours après la fin du traitement de l’étude puis ils seront suivis tous les 3 mois pendant au moins 2 ans après le début du traitement du dernier patient inclus.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique. Les patients sont répartis en 2 cohortes. Cohorte 1 : les patients ayant un gliome de haut grade reçoivent du dabrafénib PO 2 fois par jour et du tramétinib PO 1 fois par jour en continu. Cohorte 2 : les patients sont randomisés en 2 bras. - Cohorte 2A : les patients ayant un gliome de bas grade reçoivent du dabrafénib PO 2 fois par jour en continu. - Cohorte 2B : les patients ayant un gliome de bas grade reçoivent une chimiothérapie par carboplatine en IV une fois par semaine lors des semaines 1 à 4 et 7 à 10, associé à de la vincristine en IV, 1 fois par semaine. Le traitement est répété 1 fois par semaine pendant 10 semaines jusqu’à progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Après un minimum de 2 semaines de repos sans chimiothérapie, les patients reçoivent de la vincristine en IV, 1 fois par semaine pendant les 3 premières semaines, associé au carboplatine en IV, 1 fois par semaine pendant les 4 premières semaines, suivies de 2 semaines de repos sans chimiothérapie. Le traitement est répété toutes les 6 semaines jusqu’à 8 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. En cas de progression de la maladie selon les critères RANO, les patients peuvent recevoir le traitement avec le dabrafénib en association avec du tramétinib. Tous les patients auront une visite de suivi 30 jours après la fin du traitement de l’étude puis ils sont suivis tous les 3 mois pendant au moins 2 ans après le début du traitement du dernier patient inclus.;

Objectif principal

Cohorte 1 : Évaluer l’activité antitumorale du dabrafénib associé au tramétinib. Cohorte 2 : Comparer l’activité antitumorale du dabrafénib associé au tramétinib par rapport à la chimiothérapie associant carboplatine et vincristine.;

Objectif secondaire

Évaluer le taux de réponse globale. Évaluer la durée de réponse. Évaluer la survie sans progression et la survie globale. Évaluer le délai de réponse. Évaluer le taux de bénéfice clinique. Évaluer la sécurité. Évaluer la palatabilité des solutions orales. Décrire le profil pharmacocinétique du dabrafénib, de ses métabolites et du tramétinib. Évaluer les changements dans la maturation sexuelle et osseuse des patients. Évaluer la fréquence de l’activité épileptique avant et pendant l’étude. Évaluer toute association de biomarqueurs avec les critères d’efficacité. Évaluer toute association du profil moléculaire de la maladie avec les critères d’efficacité. Évaluer la tolérance (cohorte 2). Estimer la survie globale à 2 ans (cohorte 2). Analyser les évaluations rapportées par les patients dans une échelle de santé globale (cohorte 2).

Critère d'inclusion

• Age ≥ 6 ans et
• Tumeur mesurable, déterminée localement et confirmée en central, avec un diamètre bi-perpendiculaire minimal qui doit être d’au moins 2 fois l’épaisseur de coupe de l’imagerie utilisée pour les évaluations d’efficacité (les résultats en local et ceux confirmés en central doivent tous deux montrer une tumeur mesurable pour satisfaire ce critère d’inclusion).
• Tumeur positive pour la mutation BRAF V600 déterminée localement par des méthodes d’analyses moléculaires.
• Gliome de haut grade confirmé histologiquement en central (grade III ou IV selon la classification histologique de l’OMS révisée en 2016), y compris le xanthoastrocytome pléomorphe anaplasique et les gangliogliomes anaplasique (cohorte 1).
• Tumeur non résécable et qui nécessite un traitement (cohorte 2).
• Gliome de bas grade diagnostiqué histologiquement confirmé localement (cohorte 2).
• Rechute, progression ou absence de réponse au traitement de première ligne (approche chirurgicale optimale avec radiothérapie et/ou chimiothérapie) (cohorte 1).
• Échantillon tumoral pour une confirmation centralisée du statut mutationnel de BRAF pour les 2 cohortes et de l’histopathologie de la cohorte A.
• Indice de Karnofsky ou de Lansky ≥ 50 %.
• Fonction hématologique : polynucléaire neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L indépendamment de transfusions de plaquettes dans les 7 jours précédant l’inclusion, hémoglobine ≥ 8,0 g/dL. Pour la cohorte 2, plaquettes ≥ 100 x 109/L.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ LNS, clairance de la créatinine ≥ 90 mL/min (formule de Schwartz).
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection du ventricule gauche ≥ LNI mesurée par échocardiographie, intervalle QT corrigé ≤ 480 msec (formule de Fridericia).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 4 mois après la fin du traitement de l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant le début de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Tumeur autre qu’un gliome de bas grade ou un gliome de haut grade positif pour la mutation BRAF V600.
• Antécédents de tumeur avec mutation RAS confirmée ou avec une fusion BRAF telle que BRF-KIAA1549 ou avec un diagnostic connu de neurofibromatose de type 1.
• Maladies non contrôlées (ex. diabète, hypertension artérielle, maladie hépatique ou infection non-contrôlée), problèmes psychologiques, familiaux, sociaux ou géographiques qui ne permettent pas de se conformer au protocole.
• Maladies gastro-intestinales ou toute autre condition qui pourraient interférer avec l’absorption des médicaments de manière significative.
• Traitement avec des glucocorticoïdes sous dose instable ou dans les 7 jours avant le début de l’étude.
• Traitement antérieur par du dabrafénib ou un autre inhibiteur de RAF, par du tramétinib ou un autre inhibiteur de MEK ou par un inhibiteur de ERK.
• Traitement antérieur anticancéreux (chimiothérapie pouvant causer une toxicité différée, immunothérapie, thérapie biologique, vaccination) ou autres médicaments expérimentaux dans les 3 semaines précédant la première dose de traitement de l’étude.
• Traitement antérieur par une radiothérapie pour le traitement des lésions du gliome au niveau du système nerveux central dans les 3 mois précédant la première dose de traitement de l’étude sauf s’il y a une progression radiologique évidente en dehors du champ de radiation.
• Utilisation de médicaments interdits ou de préparation à base de plantes ou nécessité de suivre l’un de ces médicaments pendant l’étude.
• Toxicité non résolue de grade > 2 (selon NCI CTCAE version 4.03) causée par les traitements anticancéreux antérieurs, incluant une chirurgie majeure, exceptés ceux qui, selon le médecin-investigateur, ne sont pas cliniquement pertinents compte tenu du profil connu de tolérance et de toxicité des traitements à l’étude.
• Greffe de cellules souches autologues ou allogéniques dans les 3 mois précédant la première dose des traitements à l’étude ou réaction active du greffon contre l’hôte.
• Antécédents ou diagnostic récent de maladie cardiaque présentant un risque significatif pour la sécurité des patients participant à l’étude, comme des cardiopathies significatives ou non contrôlées (infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois, insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, angor instable dans les 6 derniers mois, arythmies cardiaques cliniquement significatives ou connues non contrôlées excepté les arythmies sinusales dans les 24h avant la première dose du traitement à l’étude, angioplastie coronarienne ou implantation d’une endoprothèse cardiaque dans les 6 mois avant le début de l’étude, défibrillateur intracardiaque, anomalie morphologique des valves cardiaques ≥ grade 2 documentée par échocardiographie ou épaississement valvulaire modéré).
• Antécédents de réactions allergiques à des produits ayant une composition chimique ou biologique similaire au dabrafénib, au tramétinib et à leurs excipients.
• Toute condition psychologique, familiale, sociale ou géographique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologies VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• Fiche de l'essai dans le répertoire des essais cliniques en cancérologie pédiatrique, sur u-link.eu