Femme et Homme | et 99 ans
- | Pays :
- France
- | Organes :
- Tumeurs stromales digestives (GIST)
- | Spécialités :
- Thérapies Ciblées
Extrait
La tumeur stromale gastrointestinale prend naissance dans les cellules interstitielles de Cajal, des cellules spécialisées du tractus gastrointestinal responsables de contracter et relâcher les muscles de l’estomac, de l’intestin grêle et du gros intestin. La tumeur stromale gastrointestinale est un type courant de sarcome des tissus mous qui apparaît souvent dans l’estomac mais il peut se développer dans d’autres parties du tube digestif. La surexpression des gènes KIT et PDGF alpha est caractéristique de la plupart des tumeurs stromales gastrointestinales et ces altérations stimulent la prolifération des cellules tumorales de ce type de tumeur. Le traitement standard se fait par l’imatinib mais certains patients ne répondent pas au traitement. Par conséquent, il y a une nécessité de trouver des stratégies alternatives pour les patients réfractaires aux traitements existants. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité du BLU-285 (avapritinib) chez des patients ayant des tumeurs stromales gastrointestinales. Cette étude se déroulera en 2 étapes. Tous les patients recevront de l’avapritinib par voie orale tous les jours pendant des cures de 28 jours. Lors de la première étape, les patients seront répartis en 3 groupes selon leur type de tumeur et recevront l’avapritinib selon un schéma d’escalade de dose. La dose d’avapritinib sera progressivemnt augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la deuxième étape. Les patients du groupe 1 seront les patients ayant une tumeur stromale gastrointestinale non résécable qui a progressé après un traitement par imatinib et au moins un des suivants : sunitinib, régorafénib, sorafénib, dasatinib, pazopanib ou un inhibiteur de kinases expérimental ou une maladie sans mutation D842V dans le gène PDGF alpha. Les patients du groupe 2 seront les patients ayant une tumeur stromale gastrointestinale non résécable avec une mutation D842V dans le gène PDGV alpha. Les patients du groupe 3 seront les patients ayant une tumeur stromale gastrointestinale non résécable et qui ont progressé et/ou ont montré une intolérance à l’imatinib et n’ayant pas reçu un traitement additionnel par un inhibiteur de kinases. Les patients de ce groupe ne devront pas avoir une mutation D842V dans le gène PDGFR alpha. Les patients seront suivis pendant environ 2 ans.
Extrait Scientifique
Il s’agit d’une étude de phase 1 non-randomisée et multicentrique. L’étude comprend une partie d’escalade de dose et une partie d’expansion de dose. Tous les patients reçoivent de l’avapritinib (BLU-285) PO tous les jours pendant des cures de 28 jours. Dans la partie d’escalade de dose les patients sont répartis en 3 groupes selon leur type de tumeur : - Groupe 1 : patients ayant une tumeur stromale gastrointestinale non résécable qui a progressé après un traitement par imatinib et au moins un des suivants : sunitinib, régorafénib, sorafénib, dasatinib, pazopanib ou un inhibiteur de kinases expérimental, ou une maladie sans mutation D842V dans le gène PDGF alpha. - Groupe 2 : patients ayant une tumeur stromale gastrointestinale non résécable avec une mutation D842V dans le gène PDGV alpha. - Groupe 3 : patients ayant une tumeur stromale gastrointestinale non résécable et qui ont progressé et/ou ont exprimé une intolérance à l’imatinib et n’ayant pas reçu un traitement additionnel par un inhibiteur de kinases. Les patients de ce groupe ne doivent pas avoir une mutation D842V dans le gène PDGFR alpha. Les patients sont suivis pendant environ 2 ans.;
Objectif principal
Déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2 de l’avapritinib (partie 1). Évaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables et des événements indésirables graves et des changements physiques, des signes vitaux, des résultats de laboratoire clinique et des observations à l’ECG (parties 1 et 2). Evaluer le taux de réponse globale (partie 2).;
Objectif secondaire
Déterminer la concentration maximale plasmatique de l’avapritinib. Déterminer le temps pour atteindre la concentration maximale plasmatique de l’avapritinib. Evaluer la durée de la réponse. Evaluer la survie sans progression. Evaluer le taux de bénéfice clinique. Evaluer le taux de réponse selon les critères Choi. Evaluer la médiane de survie sans progression sous le dernier traitement anticancéreux antérieur. Mutations de KIT, PDGFR alpha et autres mutations remarquables présentes dans le tissu tumoral avant et après le traitement. Evaluer le changement par rapport à la baseline des niveaux des fractions d’allèles mutants de KIT et de PDGFR alpha dans le sang périphérique.
Critère d'inclusion
- Age ≥ 18 ans.
- Tumeur stromale gastrointestinale non résécable ou autre tumeur solide avancée. Les patients ayant une tumeur stromale gastrointestinale non résécable doivent avoir une maladie qui a progressé après un traitement par l’imatinib et au moins un des suivants : sunitinib, régorafénib, sorafénib, dasatinib, pazopanib ou un inhibiteur de kinases expérimental ou une maladie avec une mutation D842V dans le gène PDGF alpha. Les patients ayant une tumeur solide avancée autre qu’une tumeur stromale gastrointestinale doivent être récurrents ou réfractaires sans un traitement efficace disponible (partie 1).
- Pour la partie 2, dans le groupe 1, tumeur stromale gastrointestinale non résécable qui a progressé après un traitement par l’imatinib et au moins un des suivants : sunitinib, régorafénib, sorafénib, dasatinib, pazopanib ou un inhibiteur de kinases expérimental ou une maladie sans une mutation D842V dans le gène PDGF alpha.
- Pour la partie 2, dans le groupe 2, tumeur stromale gastrointestinale non résécable avec une mutation D842V dans le gène PDGV alpha.
- Pour la partie 2, dans le groupe 3, tumeur stromale gastrointestinale non résécable qui a progressé et ou intolérance à l’imatinib et ne pas avoir reçu un traitement additionnel par un inhibiteur de kinases. Les patients ne doivent pas avoir une mutation D842V dans le gène PDGFR alpha.
- Pour les groupes 1, 2 et 3, au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1.
- Pour les groupes 1 et 2, échantillon de la tumeur (tissu archivé ou nouvelle biopsie de la tumeur) analysé pour les mutations.
- Indice de la performance ≤ 2 (OMS).
- Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, plaquettes ≥ 90 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
- Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques).
- Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockroft-Gault).
- Consentement éclairé signé.
Critère de non inclusion
- Tumeur maligne cérébrale ou métastases cérébrales.
- Antécédent de crises d’épilepsie ou nécessité d’un traitement antiépileptique.
- Pour le groupe 3, patients ayant le KIT de type sauvage.
- Intervalle QT corrigé > 450 msec (formule de Fridericia).