Extrait

Le cancer du poumon se développe à partir de cellules situées dans le poumon et qui se sont multipliées de manière anormale pour former une masse ou une tumeur. Le cancer du poumon non à petites cellules est le type de cancer du poumon le plus fréquent, qui représente 85 à 90% de l’ensemble des cancers du poumon. Un très petit nombre de cancers du poumon non à petites cellules présentent un changement dans le gène ALK qui provoque le développement et la propagation des cellules cancéreuses. La kinase du lymphome anaplasique (ALK) est une protéine qui participe à la croissance et à la division des cellules. Elle est contrôlée par le gène ALK. On observe le plus souvent le remaniement du gène ALK chez les non-fumeurs et les fumeurs légers qui sont atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules de type adénocarcinome. Les médicaments de référence sont le crizotinib ou le céritinib, ils ciblent le gène ALK remanié. L’alectinib est également un médicament ciblant le gène ALK remanié. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la sécurité de l’alectinib en traitement adjuvant avec celles de la chimiothérapie adjuvante à base de platine chez des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules de stade 1b à 3a et totalement réséqué. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront de l’alectinib 2 fois par jour. Le traitement sera répété pendant 24 mois en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront du cisplatine toutes les 3 semaines associé à de la vinorelbine ou de la gemcitabine 1 fois par semaine pendant 2 semaines, ou associé à du pémétrexed toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 4 fois, en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients non éligibles à la chimiothérapie à base de platine recevront du carboplatine à la place du cisplatine avec les mêmes associations thérapeutiques. Les patients seront suivis jusqu’à 8 ans après la randomisation.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent de l’alectinib PO, 2 fois par jour. Le traitement est répété pendant 24 mois en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent du cisplatine IV à J1 associé à de la vinorelbine IV ou de la gemcitabine IV à J1 et J8 ou associé à du pemetrexed IV à J1. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients non éligibles à la chimiothérapie à base de platine reçoivent du carboplatine à la place du cisplatine avec les mêmes associations thérapeutiques. Les patients sont suivis jusqu’à 8 ans après la randomisation.;

Objectif principal

Comparer l’efficacité en termes de survie sans maladie de l’alectinib par rapport à celle de la chimiothérapie à base de platine.;

Objectif secondaire

Comparer l’efficacité en termes de survie globale de l’alectinib par rapport à celle de la chimiothérapie à base de platine. Évaluer le taux de survie sans maladie à 3, 4 et 5 ans. Évaluer l’impact des données démographiques (ex : âge, sexe, origine éthique), des caractéristiques pronostiques initiales (ex : stade de la maladie, antécédents de tabagisme, indice de performance ECOG) sur la durée de la survie sans maladie par analyse de sous-groupe. Évaluer le site de première récidive documenté de la maladie ou d’un nouveau cancer du poumon non à petites cellules primitif. Évaluer l’innocuité et la tolérance de l’alectinib avec celle de la chimiothérapie à base de platine à partir de l’incidence des évènements indésirables, les valeurs des analyses biologiques de tolérance, les signes vitaux et l’ECG. Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques de l’alectinib et de ses principaux métabolites. Évaluer les mécanismes de résistance à l’alectinib à partir de la relation entre les biomarqueurs du sang, les tissus tumoraux et l’efficacité. Évaluer l’impact de l’alectinib avec celui de la chimiothérapie à base de platine sur la qualité de vie des patients à l’aide des scores PCS et MCS, de l’échelle PF et du questionnaire SF-36v2®. Évaluer l’état de santé des patients à l’aide du questionnaire EQ-5D5L.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer du poumon non à petite cellules totalement réséqué par lobectomie, lobectomie avec bronchoplastie, bilobectomie ou pneumonectomie, de stade 1b à 3a, confirmé histologiquement selon la classification de l’UICC/AJCC édition 7, avec des marges négatives 4 à 12 semaines avant l’inclusion du patient, avec un statut ALK positif documentée par un examen conforme aux normes européennes.
• Médiastinoscopie préopératoire, échantillonnage systématique par ablation d’au moins un ganglion lymphatique représentatif aux niveaux 4 et 7 lors d’une thoracotomie du côté droit et aux niveaux 5 et/ou 6 et 7 lors d’une thoracotomie du côté gauche ou curage ganglionnaire médiastinal complet avec résection de tous les ganglions lymphatiques aux niveaux 4 et 7 lors d’une thoracotomie du côté droit et aux niveaux 5 et/ou 6 et 7 lors d’une thoracotomie du côté gauche (l’échantillonnage des ganglions pour chaque niveau spécifié n’est pas réalisés chez les patients ayant une maladie de classe N2 dans un niveau spécifié selon la classification UICC/AJCC édition 7 ou ayant des résultats d’imagerie de stadification préopératoire par tomographie axiale calculée par ordinateur avec contraste et TEP n’évoquant pas de maladie du médiastin).
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min et créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : transaminases
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant au moins 90 jours après la fin du traitement de l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif avant la randomisation, dans les 3 jours précédant le début du traitement de l’étude et test de grossesse urinaire à chaque visite de tolérance pendant toute la durée de l’étude confirmé par un test sérique pour tout test urinaire positif.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• CBNPC de stade 3a N2 ou N3 nécessitant la mise en place d’un PORT et réséqué par segmentectomie ou par résection cunéiforme.
• Maladie hépatique caractérisée par une altération de la fonction excrétoire, une altération de la fonction de synthèse ou toute autre affection de décompensation d’une maladie hépatique, notamment une coagulopathie, une encéphalopathie hépatique, une hypoalbuminémie, de l’ascite ou un saignement des varices oesophagiennes.
• Hépatite virale aiguë, hépatite auto-immune active, hépatite alcoolique ou tout autre type d’hépatite aiguë.
• Tout trouble gastro-intestinal pouvant interférer avec l’absorption des médicaments oraux, comme un syndrome de malabsorption ou antécédant de résection intestinale majeure.
• Contre-indication au traitement de l’étude.
• Autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant l’inclusion du patient à l’étude (les patients ayant un carcinome basocellulaire de la peau, traité, un cancer gastro-intestinal précoce traité par résection endoscopique, un carcinome in situ du col de l’utérus, un carcinome canalaire in situ, un cancer papillaire de la thyroïde ou tout cancer guéri considéré comme n’ayant pas d’impact sur la survie sans maladie ou la survie globale du cancer du poumon non à petites cellules actuel sont autorisés).
• Bradycardie symptomatique.
• Patient non éligible à la chimiothérapie à base de platine.
• Traitement antérieur par inhibiteur de ALK.
• Traitement par un puissant inhibiteur ou inducteur du CYP450 3A dans les 14 jours précédant le début du traitement de l’étude et jusqu’à la troisième semaine de traitement par alectinib (uniquement pour les patients japonais participant au prélèvement d’échantillons PK en série).
• Chimiothérapie antérieure systémique (une chimiothérapie à visée curative pour une pathologie maligne de stade précoce terminée 5 ans avant l’inclusion du patient est autorisée).
• Radiothérapie adjuvante antérieure contre un cancer du poumon non à petites cellules (une radiothérapie néoadjuvante terminée au moins 4 semaines avant le début du traitement de l’étude est autorisée).
• Antécédent de greffe d’organe.
• Hypersensibilité connue à un composant du traitement de l’étude, notamment une intolérance au galactose, une déficience congénitale en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose.
• Toute condition médicale ou affection concomitante cliniquement significative pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole ainsi qu’au suivi de l’étude.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov