Extrait

La leucémie myéloïde aiguë résulte des mutations acquises dans l’ADN de cellule de la moelle osseuse en développement. Cette cellule devient leucémique et se multiplie de façon incontrôlable, donnant naissance à des cellules que ne fonctionnent pas normalement. La leucémie myéloïde aiguë peut survenir à tout âge mais elle est plus susceptible de se développer chez les adultes de plus de 60 ans ; c’est le type de leucémie aiguë le plus courant chez les adultes. Pendant la phase chronique, moins de 5% des cellules du sang et de la moelle osseuse sont des cellules sanguines immatures, les symptômes sont absents ou très légers, la maladie évolue lentement et généralement elle répond bien au traitement. Dans la phase accélérée, de 10 à 19% des cellules du sang et de la moelle osseuse sont affectées, il apparait une fièvre, un manque d’appétit, une perte de poids et une rate plus grosse que la normale. À cette étape, la maladie ne répond pas aussi bien au traitement que dans la phase chronique. Le traitement se fait généralement par des inhibiteurs de tyrosine kinases, mais pour les patients résistants à ce type de traitement on utilise d’autres alternatives comme la greffe de cellules souches ou la chimiothérapie. L’objectif de cette étude est d’évaluer la pharmacocinétique, la sécurité et l’efficacité de l’omacétaxine mépésuccinate administré par voie sous-cutanée chez des patients ayant une leucémie myéloïde chronique en phase chronique ou accélérée avec échec de plus de 2 thérapies par des inhibiteurs de tyrosine kinases. Tous les patients recevront de l’omacétaxine mépésuccinate par voie sous-cutanée jusqu’à 12 mois selon la réponse et la tolérance au traitement. Les patients auront une visite de suivi dans les 28 jours après la dernière dose de l’omacétaxine mépésuccinate puis ils seront suivis pendant au moins un an après la fin du traitement pour évaluer la progression et la survie.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2 non-randomisée et multicentrique. Tous les patients reçoivent de l’omacétaxine mépésuccinate en SC jusqu’à 12 mois selon la réponse et la tolérance au traitement. Les patients ont une visite de suivi dans les 28 jours après la dernière dose de l’omacétaxine mépésuccinate puis ils sont suivis pendant au moins un an après la fin du traitement pour évaluer la progression et la survie.;

Objectif principal

Évaluer la proportion de patients ayant une leucémie myéloïde chronique en phase chronique qui atteignent une réponse majeure cytogénétique. Évaluer la proportion de patients ayant une leucémie myéloïde chronique en phase accélérée qui atteignent une réponse majeure hématologique et/ou une réponse majeure cytogénétique.;

Objectif secondaire

Évaluer la durée de la réponse. Évaluer le ratio du nombre de transcrits BCR-ABL au nombre de transcrits du gène contrôle. Évaluer la survie sans progression. Évaluer la survie globale. Déterminer la concentration maximale plasmatique. Déterminer le délai jusqu’à atteindre la concentration maximale plasmatique. Déterminer l’aire sous la courbe du temps 0 à l’infini (AUC0-∞). Déterminer l’aire sous la courbe du temps 0 à la dernière concentration mesurable (AUC0-t). Déterminer l’aire sous la courbe du temps 0 à 12h (AUC0-12). Déterminer la constante de vitesse d’élimination terminale plasmatique apparente et la demi-vie d’élimination terminale associée. Déterminer le pourcentage d’extrapolation calculé comme (AUC0-∞-AUC0-t) / (AUC0-∞) x 100. Déterminer la clairance plasmatique apparente (CL/F). Déterminer le volume apparent de distribution (Vz/F). Déterminer le ratio d’accumulation prédit (Rpred = AUC0-∞/AUC0-12). Évaluer les événements indésirables.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Leucémie myéloïde chronique positive pour le chromosome Philadelphie en phase chronique ou accélérée, étant définie la phase accélérée comme une maladie ayant un des critères suivants : ≥ 15% à
• Échec ou intolérance ou combination des deux aux traitements antérieurs avec au moins 2 inhibiteurs de tyrosine kinases. L’échec du traitement avec des inhibiteurs de tyrosine kinases peut être primaire ou secondaire.
• Échec de traitement par des inhibiteurs de tyrosine kinases défini comme absence de réponse hématologique complète dans 12 semaines, absence de réponse cytogénétique partielle dans 24 semaines, absence de réponse cytogénétique majeure dans 52 semaines ou leucocytose progressive.
• Intolérance à la thérapie par des inhibiteurs de tyrosine kinases définie comme une toxicité non-hématologique de grade ≥ 3 non résolue, une toxicité hématologique de grade 4 depuis plus de 7 jours, une incapacité à suivre le traitement à cause d’une toxicité hématologique récurrente de grade ≥ 3 après réintroduction de la même thérapie ou toute toxicité de grade ≥ 2 inacceptable pour le patient.
• Arrêt de toute thérapie anti-cancéreuse antérieure dans les deux semaines avant la première dose du traitement à l’étude et récupération complète des effets secondaires d’une thérapie antérieure.
• Pour les patients avec une maladie qui progresse rapidement, un traitement avec l’hydroxyurée doit être administré avant l’inclusion. Dans ce cas, une réponse hématologique complète doit être maintenue pendant au moins 4 semaines pour une leucémie myéloïde chronique en phase accélérée et au moins 8 semaines en phase chronique après la fin du traitement avec de l’hydroxyurée.
• Traitement par de l’anagrélide autorisé pendant une durée maximale de 28 jours. Une leucaphérèse est autorisée jusqu’à 24h avant le début du traitement à l’étude.
• Indice de la performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hématologique : plaquettes ≥ 100 x 109/L.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 2 x LNS, transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et au moins 3 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Crise blastique lymphoïde Ph+ ou phase blastique de la leucémie myéloïde chronique.
• Maladie du virus T-lymphotrophique humain (HTLV) I/II sous traitement ou pas.
• Maladie concomitante qui peut empêcher la conduite et l’évaluation de l’étude y compris une tumeur maligne active sauf un cancer squameux ou basal de la peau ou un cancer du col de l’utérus in situ, des conditions médicales non contrôlées, une infection non contrôlée et active (opportuniste, menaçant la vie ou cliniquement significative), un risque non contrôlé d’hémorragie ou un diabète mellitus non contrôlé.
• Maladie cardiaque NYHA ≥ 3, ischémie active ou toute autre condition cardiaque non contrôlée comme angine de poitrine, arythmie cardiaque cliniquement significative qui a besoin d’un traitement, hypertension non contrôlée ou insuffisance cardiaque.
• Antécédent d’infarctus du myocarde dans les derniers 12 semaines.
• Traitement antérieur avec de l’omacétaxine ou antécédent d’hypersensibilité.
• Radiothérapie dans les 30 jours avant le début du traitement à l’étude ou absence de récupération des toxicités sévères associées aux traitements antérieurs avec des médicaments approuvés ou expérimentaux.
• Antécédent de greffe de cellules souches autologue ou allogénique dans les 60 jours avant le début du traitement à l’étude et présence d’une réaction du greffon contre l’hôte qui nécessite un traitement immunosuppresseur.
• Donneur compatible pour les antigènes des leucocytes humains (HLA) et patient éligible pour une greffe allogénique comme traitement de la leucémie myéloïde chronique.
• Participation à une autre étude clinique dans les 30 jours après l’inclusion ou sous traitement avec un médicament expérimental.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr