Extrait

Le carcinome urothélial est le type le plus fréquent de cancer de la vessie, représentant plus de 90 % de tous les cancers de la vessie. Il peut survenir dans n’importe quelle partie de l’appareil urinaire (le bassinet du rein, l’uretère, la vessie ou l’urètre). Ce cancer peut être non invasif, affectant uniquement le revêtement de la vessie, ou invasif s’il envahit d’autres couches de la paroi de la vessie. Lors du diagnostic, 40 à 50 % des patients ont une tumeur invasive. B-701 inhibe un type de récepteurs, appelé FGFR3, impliqué dans la prolifération des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance, la sécurité et l’efficacité du B-701 associé au pembrolizumab chez des patients ayant un carcinome de l’urothélium localement avancé ou métastatique. L’étude se déroulera en 2 étapes : Lors de la 1ère étape, les patients auront une biopsie tumorale puis recevront du B-701 seul dans les 7 jours suivant, puis en association du pembrolizumab 2 semaines plus tard. Une nouvelle biopsie sera effectuée dans les 3 jours précédant la 2ème administration de B-701. À partir de la 2ème cure, les patients recevront du B-701 associé à du pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. La dose de B-701 sera régulièrement abaissée en cas d’intolérance au traitement afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrée lors de la deuxième étape. Pendant la 2ème étape, les patients seront répartis en 2 groupes selon le statut initial de FGFR3. Tous les patients auront une biopsie tumorale puis recevront du B-701 seul dans les 7 jours suivant, puis en association du pembrolizumab 2 semaines plus tard. Une nouvelle biopsie sera effectuée dans les 3 jours précédant la 2ème administration de B-701. À partir de la 2ème cure, les patients recevront du B-701 à la dose la mieux adaptée établie lors de la 1ère étape, associé à du pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients seront contactés tous les 3 mois par téléphone.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b-2 non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Phase 1b : les patients ont une biopsie tumorale puis reçoivent du B-701 en IV dans les 7 jours suivants, en monothérapie, à J1 puis une nouvelle biopsie est effectuée dans les 3 jours précédant l’administration du B-701 en association avec du pembrolizumab en IV à J15. A partir de la deuxième cure, les patients reçoivent du B-701 selon un schéma de désescalade de dose en association avec du pembrolizumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Phase 2 : les patients sont répartis en 2 cohortes selon le statut initial de FGFR3. Tous les patients ont une biopsie tumorale puis reçoivent du B-701 en IV dans les 7 jours suivants, en monothérapie, à J1 puis une nouvelle biopsie est effectuée dans les 3 jours précédant l’administration du B-701 en association avec du pembrolizumab en IV à J15 de la première cure. A partir de la deuxième cure, les patients reçoivent du B-701 en IV à la dose recommandée établie lors de la phase 1b en association avec du pembrolizumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patients sont contactés tous les 3 mois par téléphone.;

Objectif principal

PHASE 1b : Évaluer la tolérance et déterminer la dose recommandée de phase 2 du B-701. PHASE 2 : - Évaluer la tolérance et la sécurité du B-701 associé au pembrolizumab. - Évaluer l’efficacité.;

Objectif secondaire

Évaluer la modification d’expression des marqueurs associés au sous-type tumoral, à l’infiltrat de cellules immunitaires et à la réponse immunitaire sous B-701 en monothérapie. Évaluer l’efficacité du B-701 en association au pembrolizumab. Évaluer les répercussions du statut de FGFR3 lors du recrutement sur la tolérance et l’efficacité après le traitement par B-701 seul, suivi de B-701 en association au pembrolizumab. Évaluer la modification dans le temps des mesures de qualité de vie par les résultats rapportés par le patient, via les questionnaires EORTC QLQ-C30. Évaluer la pharmacocinétique du B-701. Évaluer l’immunogénicité du B-701. Déterminer si d’autres marqueurs moléculaires permettent de prévoir la réponse au traitement.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Carcinome à cellules transitionnelles de l’urothélium localement avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement (T4b et tout N, ou tout T et N2-3 selon la classification TNM) ou métastatique, incluant la vessie, l’urètre, l’uretère et/ou le bassinet.
• Progression pendant ou après une chimiothérapie à base de platine administrée pour cancer métastatique ou dans les 12 mois de traitement néoadjuvant ou adjuvant par chimiothérapie à base de platine.
• Échantillon archivé disponible ou réalisation d’une biopsie diagnostique durant la sélection.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Pour les patients de la cohorte MF, tumeurs portant au moins l’une des mutations du gène FGFR3 suivantes : R248C, S249C, G370/2C, S371/3C, Y373/5C, G380/82R, F384/6L, K650/2X (X = E, T ou M) ou la fusion FGFR3- TACC3, confirmées par des analyses réalisées par un laboratoire certifié CAP ou CLIA ou équivalent sur des échantillons ou tissus archivés obtenus au moment de ou après la découverte d’une maladie musculaire invasive ou une maladie papillaire non musculaire invasive de haut grade.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : albumine ≥ 2,5 g/dL, transaminases ≤ 2,5 x LNS, phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases osseuses confirmées).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction de la coagulation : Temps de prothrombine/International Normalized Ratio (TP/INR) ≤ 1,5 x LNS, temps de céphaline ≤ 1,5 x LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge en procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 120 jours après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif à la sélection et avant le début du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumopathie organisée, pneumonite médicamenteuse, pneumonite idiopathique ou signes de pneumonite active sur la tomodensitométrie (TDM) thoracique de la sélection.
• Maladie auto-immune ou pathologie médicale nécessitant une corticothérapie systémique (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d’autres médicaments immunosuppresseurs ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur systémique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude. Les patients prenant un traitement de substitution (par ex : corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) sont autorisés.
• Diagnostic d’immunodéficience.
• Antécédents de saignement majeur (nécessitant une transfusion sanguine ≥ 2 unités) non liés à une tumeur dans les 12 mois précédents.
• Antécédents de troubles cliniquement significatifs de la coagulation ou des plaquettes dans les 12 mois précédents. Les patients prenant des agents anti-infectieux PO pour la prophylaxie ou le traitement d’infections en cours de résolution sont autorisés.
• Infection non contrôlée active nécessitant un traitement systémique (par ex : antibiothérapie ou traitement antifongique IV).
• Cancer primitif du système nerveux central (SNC) ou métastases du SNC.
• Antécédents d’autre cancer. Les patients ayant des antécédents de carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, de carcinome in situ du col de l’utérus, traité de façon curative, ou de cancer de la prostate définitivement traité, de découverte fortuite au moment de la chirurgie ou d’autres cancers ayant été traités à visée curative, en rémission sans traitement depuis ≥ 2 ans avant le début du traitement à l’étude sont autorisés.
• Pathologie intercurrente non contrôlée (par ex : insuffisance cardiaque congestive en cours ou symptomatique, angor instable).
• Traitement antérieur par anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou par un agent dirigé contre un autre récepteur de lymphocyte T co-inhibiteur ou par un inhibiteur de FGFR.
• Traitement anticancéreux antérieur (par ex : traitement biologique ou autre traitement ciblé, chimiothérapie ou hormonothérapie) dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement en cours ou antérieur par tout autre médicament ou dispositif à l’étude dans les 5 demi-vies ou dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement anticoagulant en cours.
• Vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement en cours par un médicament inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A4.
• Antécédents de greffe d’organe antérieure, y compris des allogreffes de cellules souches.
• Toxicités ou complications non revenues à un grade ≤ 1 ou dans les dans les 10 % des valeurs initiales liées à un traitement antérieur ou une intervention (les patients ayant une neuropathie de grade 1 ou une alopécie sont autorisés).
• Cicatrisation incomplète de plaies liées à une intervention chirurgicale (plaies supérieures à 2 cm de long) dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribués à un traitement par anticorps monoclonaux (ou protéines de fusion recombinantes liées aux anticorps).
• Toute condition psychiatrique, médicale ou sociale pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole ou pouvant interférer avec l’évaluation des résultats de l’étude.
• Sérologie VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov