Extrait

Dans 90 % des cas, les cancers des voies aéro-digestives supérieures se développent à partir d’une muqueuse (tissu en contact avec l’environnement extérieur ; ex : la muqueuse nasale) et sont qualifiés de carcinomes épidermoïdes. Les carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures sont des tumeurs malignes qui peuvent se développer entre la cavité buccale et l'hypopharynx, partie inférieure du pharynx. Ces tumeurs ont pour origine une cellule normale qui a subi une transformation la rendant cancéreuse. La prolifération anarchique de cette cellule cancéreuse mène à la formation d’une masse plus ou moins organisée appelée tumeur maligne. Classiquement, le cancer des cancers des voies aéro-digestives supérieures touche les hommes à partir de 50 ans, souvent éthylo-tabagiques. Les facteurs majeurs augmentant le risque de survenue de ces cancers sont, en effet, une intoxication chronique à la fumée du tabac ou une intoxication chronique aux boissons alcoolisées. Le traitement de ces cancers dépendra du contexte et des résultats du bilan d'extension. Si le cancer des cancers des voies aéro-digestives supérieures ne s'est pas encore propagé aux ganglions lymphatiques, le traitement le plus courant sera la chirurgie afin de procéder à l'ablation de la tumeur. Dans le cas de tumeur affectant un organe profond et important comme le larynx, il existe un type de prise en charge dite de « préservation de l’organe », où, au lieu d’enlever la totalité de l’organe, on essaye de le préserver au maximum en associant chirurgie avec radiothérapie et/ou chimiothérapie. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux, car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelée lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les lymphocytes T et permet de tuer les cellules cancéreuses. L'ipilimumab est un anticorps monoclonal. Ce type de traitement aide le système de défense naturel du corps à combattre les cellules cancéreuses. L'ipilimumab bloque la protéine CTLA-4 située à la surface des lymphocytes T afin qu’ils restent activés et actifs pour attaquer les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la toxicité du nivolumab seul ou associé à de l’ipilimumb après une chirurgie de rattrapage. Chez des patients ayant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures. Les patients seront répartis en 4 groupes. Les patients du groupe 1 et 1b recevront du nivolumab, toutes les 2 semaines, pendant les 3 premiers mois, puis toutes les 4 semaines, à une dose supérieure lors des 3 mois suivants. Le traitement sera répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du groupe 2 et 2b reçoivent du nivolumab, toutes les 2 semaines pendant 6 mois, associé à de l’ipilimumab, administré toutes les 6 semaines pendant 6 mois. Le traitement sera répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 2 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, en séquentielle groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis en 4 cohortes. - Cohorte 1 et 1 bis : les patients reçoivent du nivolumab IV toutes les 2 semaines, pendant les 3 premiers mois, puis toutes les 4 semaines, à une dose supérieure lors des 3 mois suivants. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Cohorte 2 et 2 bis : les patients reçoivent du nivolumab IV toutes les 2 semaines, pendant 6 mois associé à de l’ipilimumab IV, administré toutes les 6 semaines pendant 6 mois. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 2 ans après le début du traitement.;

Objectif principal

Evaluer la survie sans récidive à 2 ans.;

Objectif secondaire

Évaluer la toxicité. Évaluer la survie globale. Évaluer la qualité de vie. Corréler la toxicité, la survie globale et la qualité de vie avec le statut virus du papillome humain. Évaluer la survie sans récidive. Evaluer les caractéristiques la pharmacocinétique et la pharmacodynamique

Critère d'inclusion

• Âge 18 ≥ et ≤ 75 ans.
• Carcinome épidermoïde de la cavité buccale, pharynx, larynx (si extension extra-laryngée), adénopathie cervicale (si >3cm).
• Récidive ou deuxième localisation des voies aéro-digestives supérieures survenant en territoire déjà irradié à une dose ≥ 50 Gy ou localisation de mauvais pronostic et justifiant un traitement adjuvant notamment une récidive cliniquement infiltrante et/ou récidive ganglionnaire ≥ 3 cm et/ou association d'une récidive locale et ganglionnaire ; superficielle mais avec signes histologiques de gravité : envahissement des marges d’exérèse, ou marges
• Chirurgie en territoire irradié, ayant permis une exérèse macroscopiquement suffisante.
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique dans les 14 jours avant le début du traitement : globules blancs > 2 x 109/L, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction hépatique dans les 14 jours avant le début du traitement : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert) et transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale dans les 14 jours avant le début du traitement : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 2 x LNS.
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude et jusqu’à au moins 7 mois après la dernière administration de traitement pour les hommes.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Cohortes 1 et 2 : plus de 6 mois entre la radiothérapie et la chirurgie de rattrapage.
• Cohortes 1bis et 2 bis : moins de 6 mois entre la radiothérapie et la chirurgie de rattrapage.

Critère de non inclusion

• Récidive ganglionnaire isolée, inférieure à 3 cm et sans rupture capsulaire ou deuxième localisation dans une zone non irradiée antérieurement, ou à une dose inférieure à 50 Gys.
• Métastases à distance, confirmée par scanner ou PET scan.
• Pathologies médicales sérieuses concomitantes telles que pathologie cardiaque instable broncho-pneumopathie sévère, atteinte hépatique grave.
• Antécédents ou suspectée d’une maladie auto-immune notamment colite, hépatite, néphrite, atteinte inflammatoire de la peau, du système nerveux, respiratoire, des yeux ou du système endocrine. Les patients ayant un vitiligo, un diabète de type 1, hypothyroïdie ne nécessitant qu’une substitution hormonale, psoriasis ne nécessitant pas un traitement systémique, sont autorisés.
• Pathologie connue ou sous-jacente (ex : une affection associée à une diarrhée ou une diverticulite aiguë) qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait l'administration du médicament à l'étude dangereuse pour le patient ou pourrait compromettre l'interprétation de la toxicité ou des événements indésirables.
• Infections graves actives ou incontrôlée en particulier si nécessitant un traitement antibiotique ou antimicrobien systémique.
• Pathologie majeure associée augmentant le risque de chirurgie à un niveau non acceptable.
• Cicatrisation dans un délai ne permettant pas de débuter un traitement adjuvant dans un délai de moins de 8 semaines (+/- 2 semaines) après la chirurgie en territoire irradié.
• Récidive d’un carcinome nasopharyngé, d’un carcinome à point de départ cutané ou glande salivaire, histologies autres que carcinome épidermoïde (comme mélanome muqueux).
• Récidive superficielle, non associée à une récidive ganglionnaire et sans signes de gravité histologique (envahissement des marges d’exérèse, envahissement péri nerveux).
• Antécédent de tumeur maligne dans les 3 ans précédentes. Les patients ayant un cancer traité localement et guéris, notamment un mélanome basal ou squameux, un cancer superficiel de la vessie ou un carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein sont autorisés.
• Traitements immunosuppresseurs tels que les stéroïdes (dose > 10 mg de prednisone ou équivalent) doivent être arrêtés au moins 2 semaines avant le début du traitement. Les stéroïdes inhalés ou topiques ou les doses substitutives > 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l’inclusion. L'utilisation du vaccin inactivé contre la grippe saisonnière (Fluzone®) est autorisée.
• Traitement par anticoagulants à dose efficace. Les doses prophylactiques sont autorisées.
• Traitement antérieur par chimiothérapie anti-cancéreuse dans les 4 semaines avant le début du traitement.
• Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137ou anti-CTLA-4 y compris l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les points de contrôle immunitaire.
• Chirurgie mascroscopique incomplète (débulking non autorisé).
• Hypersensibilité aux anticorps monoclonaux.
• Antécédents d’allergie aux composants du traitement à l’étude.
• Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement. Les femmes qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov