Extrait

Les cancers du poumon non à petites cellules représentent près de 85 % des cancers du poumon. La forme la plus fréquente de cancer du poumon non à petites cellules est l’adénocarcinome du poumon, qui prend souvent naissance en périphérie des poumons. Le carcinome épidermoïde, se développe habituellement dans les grosses bronches situées dans la partie centrale du poumon et le carcinome à grandes cellules, peut siéger dans toutes les parties du poumon. Le mélanome est un cancer de la peau ou des muqueuses, développé aux dépens des mélanocytes (tumeur mélanocytaire), cellules initialement normales qui se transforment et se multiplient de façon anarchique Il représente 2 à 3 % de l’ensemble des cancers . Le traitement de référence de ces cancers est à un stade avancé ou lorsqu’il existe des mutations est la thérapie ciblée Lors du traitement ciblé, on se sert de médicaments pour cibler des molécules spécifiques (comme des protéines) présentes à la surface ou à l’intérieur des cellules cancéreuses pour interrompre la croissance et la propagation des cellules cancéreuses tout en limitant les dommages aux cellules normales. Le LXH254 est un inhibiteur puissant du gène BRAF. Le gène BRAF favorise la croissance et la survie des cellules tumorales, il est présent sous une forme mutée dans certains cancers. Le LTT462 à une activité qui entraine une inhibition de la prolifération et de la survie des cellules tumorales dépendantes de protéines ERK. Le trametinib est un médicament inhibiteur de la MEK ayant une activité anticancéreuse. Il a eu de bons résultats pour le mélanome métastatique Le ribociclib est un inhibiteur de la cycline D1 / CDK4 et CDK6 ayant une activité inhibitrice de la croissance cellulaire et entrainant la mort des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérance du LXH254 associé à du LTT462, du trametinib ou du ribociclib chez des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules avancé ou métastatique avec des mutations codant pour le gène KRAS ou BRAF ou un mélanome avec une mutation NRAS. L’étude comprendra 2 étapes. Lors de la 1re étape, les patients seront répartis en 3 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du LXH254 associé à du LTT462. La dose du LXH254 sera régulièrement augmentée par groupe de patient afin de déterminer la dose la mieux adaptée pour la 2e étape. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2e groupe recevront du LXH254 associé à du trametinib. La dose du LXH254 sera régulièrement augmentée par groupe de patient afin de déterminer la dose la mieux adaptée pour la 2e étape. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 3e groupe recevront du LXH254 associé à du ribociclib. La dose du LXH254 sera régulièrement augmentée par groupe de patient afin de déterminer la dose la mieux adaptée pour la 2e étape. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Lors de la 2e étape, les patients seront répartis en 3 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du LXH254 à la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2e étape, associé à du LTT462. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2e groupe recevront du LXH254 à la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2e étape, associé à du trametinib. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 3e groupe recevront du LXH254 à la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2e étape, associé à du ribociclib. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 12 mois après le début de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b, non-randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en 2 étapes. 1 - Étape 1 (escalade de dose) : les patients sont répartis en 3 groupes. - Groupe 1A : les patients reçoivent du LXH254 PO selon un schéma d’escalade de dose associé à du LTT462 PO. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Groupe 1B : les patients reçoivent du LXH254 PO selon un schéma d’escalade de dose associé à du trametinib PO. Le traitement est répété tous les 28 Jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Groupe 1C : les patients reçoivent du LXH254 PO selon un schéma d’escalade de dose associé à du ribociclib PO Le traitement est répété tous les 28 Jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. 2 - Étape 2 (expansion de cohorte) : les patients sont répartis en 3 groupes. - Groupe 2A : les patients reçoivent du LXH254 PO à la dose recommandée établie lors de l’étape 1, associé à du LTT462 PO. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Groupe 2B : les patients reçoivent du LXH254 PO à la dose recommandée établie lors de l’étape 1, associé à du trametinib PO. Le traitement est répété tous les 28 Jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Groupe 2C : les patients reçoivent du LXH254 PO à la dose recommandée établie lors de l’étape 1, associé à du ribociclib PO Le traitement est répété tous les 28 Jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 12 mois après l’inclusion.;

Objectif principal

Évaluer le nombre des évènements indésirables à 12 mois.;

Objectif secondaire

Évaluer la dose limite de toxicité. Évaluer le taux de réponse global. Évaluer la durée de la réponse. Évaluer le taux de contrôle de la maladie. Évaluer le taux de survie sans progression. Évaluer la survie globale. Évaluer la concentration plasmatique du LXH254. Évaluer la concentration plasmatique du LTT462. Évaluer la concentration plasmatique du Trametinib. Évaluer la concentration plasmatique du Ribociclib. Évaluer les caractéristiques pharmacocinétiques LXH254 et LTT462. Évaluer les caractéristiques pharmacocinétiques du LXH254 et trametinib. Évaluer les caractéristiques pharmacocinétiques du LXH254 et ribociclib. Évaluer les changements des valeurs de base des marqueurs pharmacodynamique DUSP6 dans les échantillons de tumeur.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer du poumon non à petites cellules et mélanome avancé ou métastatique.
• Mutation KRAS ou BRAF et NRAS.
• Progression de la maladie ou absence de réponse au traitement standard ou à son équivalent.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Syndrome de Gilbert ou d'autres maladies héréditaires hépatobiliaires.
• Facteurs de risque, antécédents ou occlusion récente veineuse rétinienne..
• Traitement par un Inhibiteurs de la pompe à protons.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Pour les patients de la 2e étape : Traitement antérieur par un inhibiteur de la MEK.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov