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Étude CA209-8KX: étude de phase 1-2, randomisée évaluant la pharmacocinétique du nivolumab chez des patients ayant un cancer bronchique non à petite cellule, un carcinome à cellules rénales, un carcin...

Mise à jour : Il y a 4 ans
Référence : RECF3914

Étude CA209-8KX: étude de phase 1-2, randomisée évaluant la pharmacocinétique du nivolumab chez des patients ayant un cancer bronchique non à petite cellule, un carcinome à cellules rénales, un carcinome hépatocellulaire, un mélanome métastatique ou non résécable ou un cancer colorectal.

Femme et Homme | 18 ans et plus

Extrait

Le cancer du poumon se développe à partir de cellules situées dans le poumon et qui se sont multipliées de manière anormale pour former une masse ou une tumeur. Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est un type de cancer du poumon, qui se différencie du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) par la manière dont les cellules tumorales apparaissent au microscope. Le cancer du poumon non à petites cellules est le type de cancer du poumon le plus fréquent, qui représente 85 à 90% de l’ensemble des cancers du poumon. Il y a plusieurs possibilités de traitement, selon le type et le stade du cancer : la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, les thérapies ciblées, et l’immunothérapie. Pour le carcinome à cellules rénales, un cancer apparaît lorsqu’une cellule du rein initialement normale se transforme, puis se multiplie de façon incontrôlée en formant un amas de cellules anormales qu’on appelle une tumeur cancéreuse. Un cancer du rein peut prendre naissance à partir d’une cellule de différentes parties du rein. En 2011, il y a eu 11 090 nouveaux cas de cancer du rein en France. Le cancer du rein représente ainsi environ 3 % de l’ensemble des cancers. Le choix du traitement dépendra si un seul rein est fonctionnel ou les deux, le type de cancer du rein et de l’état de santé global. En fonction de ces paramètres, la chirurgie, les thérapies ciblées, l’immunothérapie, l’embolisation artérielle et/ou l’ablation seront proposés. Le carcinome hépatocellulaire est un cancer primitif du foie qui se développe, dans la grande majorité des cas, à partir des cellules du foie déjà endommagées par une maladie chronique ou une cirrhose. La transplantation du foie constitue le traitement de 1re intention du carcinome hépatocellulaire car elle peut être curative. Le carcinome hépatocellulaire représente environ 80% de l’ensemble des tumeurs primitives ou secondaires du foie. Avec 714 600 cas en 2002, le carcinome hépatocellulaire représente le 5e cancer le plus fréquent dans le monde. Le mélanome est une tumeur maligne qui prend naissance dans les cellules de la peau, les mélanocytes. Un changement de la couleur, de la taille ou de la forme d’un grain de beauté est souvent le premier signe de la présence d’un mélanome cutané. S’il est dépisté à un stade précoce et localisé, le pronostic reste généralement bon ; en revanche, à un stade avancé le pronostic est moins favorable. La principale approche thérapeutique systémique pour les patients ayant un mélanome non résécable ou métastatique est l’immunothérapie par inhibiteurs de checkpoint immunitaire comme un anti-PD-1 en monothérapie ou associé à un anti-CTLA-4. Le cancer colorectal est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l’homme. Il touche le côlon et le rectum et se développe lentement pendant 5 à 10 ans avant de s’étendre à d’autres parties du corps. Le cancer colorectal peut former des métastases notamment dans le foie ou dans les poumons, s’il n’est pas détecté à temps. Le traitement du cancer colorectal métastatique se fait souvent par une thérapie ciblée seule ou associée à une chimiothérapie, ou bien par immunothérapie. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux, car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. Le nivolumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelée lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les cellules les lymphocytes T et permet de tuer les cellules cancéreuses. Le hylenex recombinant (rHuPH20) est une enzyme appelée hyaluronidase (dérivée de l’ADN recombinant humain). L’application de cette technologie permet d’augmenter à la fois les volumes et la biodisponibilité de l’injection sous-cutanée permettant de réduire les limitations de cette voie d’administration dans de multiples contextes de soins. L’objectif de cette étude est d’évaluer la pharmacocinétique (le devenir dans l'organisme d'une substance active contenue dans un médicament après son administration) du nivolumab, chez des patients ayant un cancer bronchique non à petite cellule, un carcinome à cellules rénales, un carcinome hépatocellulaire, un mélanome métastatique ou non résécable ou un cancer colorectal. L’étude comprendra 3 parties. Lors de la 1ère partie, les patients (groupe 1) recevront du nivolumab associé à du hylenex (recombinant, puis, après 4 semaines, du nivolumab seul. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Lors de la 2ème partie, les patients seront répartis de façon aléatoire en 3 groupes. Les patients du groupe 2 recevront du nivolumab en administration sous-cutanée (sous la peau), puis en administration intraveineuse à partir de la 4ème semaine. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du groupe 3 recevront du nivolumab associé à du hylenex (recombinant) une première fois puis du nivolumab seul à partir de la 4ème semaine. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du groupe 4 recevront du nivolumab en administration sous-cutanée (sous la peau) à une dose plus importante, puis en administration intraveineuse à partir de la 4ème semaine. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Lors de la 3ème partie, les patients de la 1ère et 2ème partie recevront du nivolumab associé à du hylenex (recombinant) toutes les 4 semaines. Le traitement sera répété jusqu’à 104 semaines en l’absence de progression de la maladie d’intolérance au traitement. Durant de la 4ème partie, les patients (groupe 5) recevront du nivolumab associé à du hylenex (recombinant) toutes les 4 semaines. Le traitement sera répété jusqu’à 104 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus toutes les 4 semaines pendant le traitement puis 30 et 100 jours après la dernière cure. Après la dernière visite de suivi, les patients entreront en période de suivi de survie, avec une visite ou un contact téléphonique tous les 3 mois et ce pendant une durée maximale de 5 ans après le début du traitement de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 4 parties : Partie A : Les patients (Bras 1) reçoivent du nivolumab SC associé à du hylenex (recombinant) SC à J1, puis du nivolumab IV seul à J28. Le traitement est ensuite répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Partie B : Les patients sont randomisés en 3 bras. - Bras 2 : Les patients reçoivent du nivolumab en SC à J1, puis du nivolumab IV à J28 puis toutes les 4 semaines. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras 3 : Les patients reçoivent du nivolumab SC associé à du hylenex (recombinant) SC à J1, puis du nivolumab IV seul à J28 puis toutes les 4 semaines. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras 4 : Les patients reçoivent du nivolumab en SC à J1 à une dose plus importante, puis du nivolumab IV à J28 puis toutes les 4 semaines. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Partie C : Les patients des parties A et B reçoivent du nivolumab SC associé à du hylenex (recombinant) SC toutes les 4 semaines. Le traitement est répété jusqu’à 104 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Partie D : Les patients (Bras 5) reçoivent du nivolumab SC associé à du hylenex (recombinant) SC toutes les 4 semaines. Le traitement est répété jusqu’à 104 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont revus toutes les 4 semaines pendant le traitement puis à J30 et J100 après la dernière cure. Après la dernière visite de suivi, les patients entrent en période de suivi de survie, avec une visite ou un contact téléphonique tous les 3 mois et ce pendant une durée maximale de 5 ans après le début du traitement de l’étude.;

Objectif principal

Évaluer la pharmacocinétique du nivolumab administré par voie sous-cutanée avec ou sans rHuPH20.;

Objectif secondaire

Évaluer le profil de sécurité d’emploi du nivolumab par voie sous-cutanée. Évaluer l’incidence des évènements indésirables liés à des réactions anaphylactiques et des hypersensibilités/ ou réactions à la perfusion. Évaluer l’immunogénicité du nivolumab.

Critère d'inclusion

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Absence de dysfonctionnement d’un organe ou de déviation cliniquement significative par rapport à la normale de l’examen clinique, des signes vitaux, de l’ECG ou des valeurs de laboratoire au-delà de ce qui est compatible avec la population cible.
  • Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50%.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
  • Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.
  • POUR LE CANCER DU POUMON NON A PETITES CELLULES :
  • Confirmation cytologique ou histologique d‘un cancer du poumon non à petites cellules ayant récidivé ou ayant progressé durant ou après une double chimiothérapie antérieure à base de sels de platine pour le traitement de la maladie métastatique ou à un stade avancé.
  • Les patients avec une aberration génomique de EGFR ou d’ALK devront avoir progressé sous thérapie standard pour ces aberrations avant de recevoir le traitement par nivolumab.
  • POUR LE CARCINOME DES CELLULES RÉNALES, AU STADE AVANCÉ OU MÉTASTATIQUE :
  • Confirmation cytologique ou histologique d’un carcinome des cellules rénales, au stade avancé ou métastatique ayant progressé durant ou après 1 ou 2 schémas thérapeutiques avec un anti-angiogénique (incluant, mais non limité au sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, tivozanib et bevacizumab) pour le traitement de la maladie métastatique ou de stade avancé.
  • POUR LE MÉLANOME :
  • Confirmation cytologique ou histologique d’un mélanome métastatique ou non résécable, non précédemment traité excepté avec une thérapie ciblée adjuvante anti-BRAF/MEK.
  • POUR LE CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE :
  • Confirmation cytologique ou histologique d’un carcinome hépatocellulaire non éligible à une prise en charge à visée curative par chirurgie ou mesures thérapeutiques locales et précédemment traité par sorafenib et ayant été soit intolérants soit ayant présenté une progression radiographique ou symptomatique documentée durant ou après la thérapie avec sorafenib.
  • Score Child-Pugh A (Child-Pugh ≤ 6)
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 3mg/dL, albumine ≤ 28 g/L et transaminases ≤ 5 x LNS.
  • Fonction de coagulation : INR ˂ 2,3 ou TP ≤ 6 sec au-dessus du contrôle.
  • POUR LE CANCER COLORECTAL, METASTATIQUE :
  • Confirmation cytologique ou histologique d’un cancer colorectal MSI-H ou d-MMR ayant progressé après un traitement par fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotecan.
  • Détermination du statut PD-L1 par immunohistochimie. Le statut PD-L1 des patients en partie A doit être connu avant d’ouvrir la partie B, la partie C et la partie D. Les patients peuvent recevoir le traitement avant que les résultats de l’analyse PD-L1 ne soient disponibles. L’analyse PD-L1 n’est pas requise pour les patients ayant un cancer colorectal avec un statut MSI-H/dMMR antérieur documenté.
  • Un bloc de tissu fixé au formol inclus en paraffine (FFIP) ou des lames de tissu tumoral non colorées, obtenus dans les 12 mois précédant l’inclusion, avec un compte-rendu d’anatomopathologie associé, doivent être envoyés au laboratoire centralisé pour l’inclusion. Le laboratoire centralisé fournira à l’IVRS la confirmation de la réception d’un échantillon tumoral évaluable avant la randomisation. L’échantillon doit être prélevé par excision, incision ou au trocart. La tumeur devra être éligible pour la réalisation d’une biopsie et ne devra pas être une lésion cible selon RECIST v1.1 à moins que le radiologue ne détermine que la biopsie n’aura pas d’impact sur la mesure de la lésion. Les patients ne devront pas avoir reçu de thérapie anticancéreuse systémique après la date de réalisation de la biopsie qui sera envoyée.

Critère de non inclusion

  • Métastases cérébrales actives ou de métastases leptoméningées. Les patients ayant des métastases cérébrales sont autorisés si ces métastases ont été traitées et qu’il n’y a pas de preuve de progression à l’IRM pendant au moins 4 semaines après la fin du traitement de l’étude et dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude. Les patients ayant reçu une dose immunosuppressive de corticostéroïdes par voie systémique (> 10 mg/jour d’équivalent prednisone) dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude.
  • Troubles médicaux sérieux ou non contrôlés.
  • Maladie cutanée sur la peau de l’abdomen, cicatrices, tatouages, vergetures, ou pigmentation cutanée qui pourrait interférer avec une évaluation du site d’injection sous-cutanée.
  • Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients ayant un diabète de type 1 ou une hypothyroïdie nécessitant uniquement un traitement hormonal de substitution, ou des atteintes cutanées (comme le vitiligo, le psoriasis ou une alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou une pathologie non susceptible de récidiver en l’absence de facteur déclencheur externe, sont autorisés.
  • Mélanome oculaire.
  • Cancer actif dans les 2 dernières années, à l’exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, comme le cancer cutané squameux ou basocellulaire, le cancer de la vessie superficiel, ou le carcinome in situ du col de l’utérus ou du sein.
  • Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l’inclusion.
  • Corticostéroïdes (>10 mg/j d’équivalent prednisone) ou autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la randomisation. Les corticoïdes topiques ou inhalés et les corticoïdes de substitution surrénalienne à des doses > 10 mg/j d’équivalent prednisone sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
  • Traitement par une préparation à base de plantes (ex : compléments à base de plantes, médecine traditionnelle chinoise) dans l’intention de soutenir l’état de santé général ou de traiter la maladie à l’étude dans les 2 semaines précédant la randomisation et le traitement.
  • Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137ou anti-CTLA-4 y compris l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les points de contrôle immunitaire.
  • Radiothérapie
  • Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux. Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux immunothérapies ou antécédents d’allergie significative à des médicaments (comme une anaphylaxie ou une hépato-toxicité).
  • Recherche positive de drogues dans les urines.
  • Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
  • POUR LE CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE :
  • Antécédent d’encéphalopathie hépatique.
  • Ascites cliniquement significatives
  • Co-infection active par le virus de l’hépatite B et C. Les patients ayant une l’hépatite B ne doivent pas avoir d’infection par le virus de l’hépatite D.

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