Extrait

Le carcinome à cellules rénales est le type le plus courant de cancer du rein. Il prend naissance dans le revêtement des tubules du rein et on l'observe le plus souvent dans le cortex, tissu du corps du rein. Il existe plusieurs types de carcinome à cellules rénales. Le carcinome à cellules claires est le type le plus courant. La plupart des tumeurs du rein sont des carcinomes à cellules claires. L’immunothérapie peut être utilisée pour traiter ce type de cancer. Elle stimule le système immunitaire de façon à l’aider à reconnaître et à combattre les cellules cancéreuses. Le cabozantinib et le CB-839 sont des traitements qui inhibent des protéines impliquées dans la multiplication des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du CB-839 en association avec du cabozantinib par rapport à celle d’un placebo en association avec du cabozantinib chez des patients ayant un carcinome rénal à cellules claires de stade avancé ou métastatique traité précédemment par au maximum 2 lignes de traitement systémique. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront du CB-839, 2 fois par jour associé avec du cabozantinib 1 fois par jour. Le traitement sera répété tous les 28 jours en l’absence progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront un placebo, 2 fois par jour associé avec du cabozantinib 1 fois par jour. Le traitement sera répété tous les 28 jours en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus pour une évaluation radiologique du volume tumoral toutes les 8 semaines pendant 18 cures après le début du traitement de l’étude puis toutes les 12 semaines. Les patients seront suivis tous les 3 mois pendant 12 mois après la fin du traitement de l’étude puis tous les 6 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du CB-839 PO, 2 fois par jour associé à du cabozantinib PO, 1 fois par jour à chaque cure de 28 jours. Le traitement est répété jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent un placebo PO, 2 fois par jour associé à du cabozantinib PO, 1 fois par jour à chaque cure de 28 jours. Le traitement est répété jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patients sont revus pour une évaluation radiologique du volume tumoral, par TDM ou IRM, toutes les 8 semaines pendant 18 cures après le début du traitement de l’étude puis toutes les 12 semaines. Les patients sont suivis tous les 3 mois pendant 12 mois après la fin du traitement de l’étude puis tous les 6 mois.;

Objectif principal

Évaluer l’efficacité en termes de survie sans progression selon le CRI.;

Objectif secondaire

Évaluer l’efficacité en termes de la survie globale. Évaluer l’efficacité en termes de la survie sans progression. Évaluer le taux de réponse globale, la durée de réponse et le taux de contrôle de la maladie. Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du traitement de l’étude. Évaluer les changements de qualité de vie du traitement de l’étude par rapport à l’entrée du patient dans l’étude.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Carcinome rénal à cellules claires confirmé histologiquement ou cytologiquement, de stade avancé ou métastatique, traité précédemment par un maximum de 2 lignes de traitement systémique avec une progression radiologique de la maladie dans les 6 mois précédant la randomisation pour le traitement le plus récent dont au moins un traitement anti-angiogénique avec progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant au moins 4 semaines de traitement ou un traitement par nivolumab en association avec de l’ipilimumab ou tout autre thérapie anti-cancéreuse, notamment immunothérapie, cytokine, vaccin, anticorps monoclonal ou chimiothérapie cytotoxique et avec une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie > 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault), taux de créatine sérique ≤ 2 x LNS, ratio protéine-créatine urinaire ≤ 1 ou protéine urinaire sur 24 h
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 mg/dL chez les patients ayant la maladie de Gilbert), transaminases
• Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 4 mois après la fin du traitement de l’étude.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales non traitées ou stabilité radiographique non documentée dans les 4 semaines et prouvées par l’imagerie de référence avec agent de contraste (ex : IRM) avant la randomisation et ne présentant pas de stabilité des symptômes et nécessitant de corticostéroïdes pendant au moins 2 semaines avant la randomisation.
• Toute maladie gastro-intestinale significative incontrôlée concomitante ou récente associée à un haut risque de perforation ou de formation de fistules notamment maladie ulcéreuse gastroduodénale active, maladie entérique inflammatoire, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatiques, pancréatite aiguë ou occlusion aiguë du pancréas ou des canaux biliaires, ou occlusion de l’orifice gastrique, fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation, cicatrisation non totale d’abcès intra-abdominal avant la randomisation.
• Insuffisance hépatique modérée à sévère selon Child-Pugh B ou C.
• Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins pulmonaires.
• Hématurie cliniquement significative, hématémèse ou hémoptysie > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang, ou autres antécédents d’hémorragie significative dans les 3 mois précédant la randomisation.
• Cancer du système nerveux central actif et/ou non traité, autre tumeur maligne actuelle ou antérieure dans les 3 années précédant la randomisation, tumeurs envahissant le tube digestif (les patients ayant un cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire adéquatement traité, un carcinome in situ du col de l’utérus, un cancer de la prostate avec un taux de PSA stable depuis plus de 3 ans ou tout autre néoplasme n’interférant pas avec les critères d’évaluation spécifiques de l’étude sont autorisés).
• Antécédents d’allongement de l'intervalle QT, arythmie traitée par antiarythmique, cardiopathie préexistante importante sur le plan clinique, bradycardie ou désordre électrolytique présentant un risque pour le traitement par cabozantinib.
• Maladie cardiovasculaire significative incontrôlée concomitante ou récente notamment insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable, grave arythmie cardiaque, hypertension non contrôlée définie une tension systolique > 150 mmHg ou une tension diastolique > 100 mm Hg malgré un traitement antihypertenseur optimal, accident vasculaire cérébral (ex : accident ischémique transitoire), infarctus du myocarde ou tout autre événement ischémique, événement thromboembolique (ex : thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 3 mois précédant la randomisation.
• Traitement par facteur de croissance ou transfusion sanguine dans les 2 semaines précédant la randomisation.
• Traitement antérieur par cabozantinib, par tout autre inhibiteur du récepteur MET ou par CB-839.
• Traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase à petites molécules notamment expérimental dans les 2 semaines ou 5 demi-vies précédant la randomisation.
• Traitement par tout type d’anticorps antitumoral dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Traitement expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies précédant la randomisation.
• Traitement par inhibiteur de la pompe à protons après la randomisation.
• Traitement anticoagulant par warfarine à dose thérapeutique (les patients traités à dose stable depuis au moins 4 semaines avant la randomisation par héparine de faible poids moléculaire à dose thérapeutique ou à faible dose en prophylaxie, par inhibiteur direct de la thrombine, par inhibiteur du facteur Xa, inhibiteur de plaquette (ex : clopidogrel) ou par aspirine à dose de cardio-protection, et ne présentant aucune complication liée au traitement sont autorisés).
• Radiothérapie pour des métastases osseuses dans les 2 semaines précédant la randomisation, ou toute autre radiothérapie externe dans les semaines précédant la randomisation.
• Chirurgie lourde (ex : chirurgie gastro-intestinale, résection ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 3 mois précédant la randomisation avec une cicatrisation de la plaie non totale dans le mois précédant la randomisation ou avec des complications cliniques importantes liées à une chirurgie antérieure.
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 selon les critères CTCAE liées à une thérapie antérieure ou toute complication en cours cliniquement significatives non résolues liée à une radiothérapie antérieure (les patients ayant des effets indésirables cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien sont autorisés).
• Allergie ou hypersensibilité aux composants du traitement de l’étude.
• Trouble héréditaire rare d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose contre-indiquant le traitement par cabozantinib.
• Toute condition sociale, psychiatrique ou médicale notamment toute maladie concomitante importante non contrôlée pouvant interférer avec le traitement ou les contraintes du protocole.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Incapacité de recevoir des médicaments par voie orale ou toute affection pouvant empêcher l’absorption adéquate des médicaments de l’étude par voie orale notamment des nausées et vomissements réfractaires, des diarrhées incontrôlées, une malabsorption, une résection de l’intestin grêle, une chirurgie de pontage gastrique significatives ou l’utilisation de sondes gastriques.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov