Extrait

Les cancers de l’oropharynx, du pharynx et du larynx constituent 90 % des cancers de la tête et du cou et sont favorisés par le tabagisme et l’abus d’alcool. Une infection par certains types de papillomavirus humains augmente le risque de développer un cancer de la tête et du cou. Le traitement de ces cancers est complexe et dépend des caractéristiques de la tumeur qui guident le choix de la stratégie de traitement. Dans de nombreux cas, les cellules cancéreuses développent une stratégie de protection qui consiste à inhiber le système immunitaire en sécrétant une protéine appelée PD-L1. Cette protéine peut inhiber l’activité des lymphocytes T en interagissant avec la protéine PD-1 localisée à la surface de ces cellules. Le durvalumab est un anticorps ciblant la protéine PD-1 qui, en se fixant à cette dernière, permet d’empêcher l’inactivation des lymphocytes T par les cellules cancéreuses et d’aider le système immunitaire à éliminer ou limiter la prolifération des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du durvalumab associé à une chimiothérapie à base de docétaxel, cisplatine et 5-fluorouracil en phase d’induction chez des patients ayant un cancer de la tête et du cou à cellules squameuses, localement avancé. L’étude se déroulera en deux étapes : Lors de la 1ère phase, les patients recevront le durvalumab toutes les 3 semaines, associé à une chimiothérapie par docétaxel et cisplatine au 2ème jour de chaque cure, toutes les 3 semaines, et du 5-fluorouracil pendant 4 jours, toutes les 3 semaines. La dose de durvalumab sera régulièrement augmentée par groupe de patient, afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la deuxième étape. Lors de la 2ème phase, les patients recevront du durvalumab toutes les 3 semaines à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la 1ère phase, associé à une chimiothérapie par docétaxel et cisplatine au 2ème jour de chaque cure, toutes les 3 semaines, et du 5-fluorouracil pendant 4 jours, toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété pendant 9 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant 6 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée, en un seul bras et multicentrique. L’étude se déroule en deux phases : Phase 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent du durvalumab IV à J1 à chaque cure de 3 semaine selon un schéma d’escalade de dose en association avec une chimiothérapie IV à base de docétaxel et de cisplatine à J2 de chaque cure de 3 semaines et à base de 5-fluorouracil de J2 à J6 de chaque cure de 3 semaines. Phase 2 (extension de la dose) : les patients reçoivent du durvalumab IV à J1 de chaque cure de 3 semaines à la dose recommandée établie lors de la phase 1 en association avec une chimiothérapie IV à base de docétaxel et de cisplatine à J2 de chaque cure de 3 semaines et à base de 5-fluorouracil de J2 à J6 de chaque cure de 3 semaines. Le traitement est répété pendant 9 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant 6 mois.;

Objectif principal

- Déterminer la dose recommandée pour la phase 2 du durvalumab. - Déterminer la meilleure planification de l’administration du durvalumab associé à la chimiothérapie à base docétaxel, cisplatine and 5-fluorouracil. - Évaluer la tolérance et la sécurité d’emploi du durvalumab.;

Objectif secondaire

Déterminer l’activité antitumoral du durvalumab associé avec du docétaxel, du cisplatine et 5-fluorouracil. Déterminer le taux de réponse objective. Évaluer la survie sans progression. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans et ˂ 75 ans.
• Cancer à cellules squameuses de la cavité buccal, de l’oropharynx, du larynx ou de l’hypopharynx confirmé histologiquement ou cytologiquement, non précédemment traité pour lequel une chimiothérapie est recommandée.
• Présence d’au moins une lésion mesurable selon les critères RESIST 1.1.
• Disponibilité d’une biopsie fixée dans le paraformaldéhyde datant de moins de 3 mois avant l’inclusion pour la détermination du statut VPH et pour les études translationnelles. Dans le cas d’absence de biopsie, un prélèvement sera effectué en plus d’une pan-endoscopie.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % (MUGA ou ECHO) et fragment QTc corrigé ˂ 470 msec (Fredericia).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la dernière prise du traitement à l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif à 7 jours avant le début du traitement de l’étude et/ou test urinaire négatif à 2 jours de la randomisation.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Site primaire du cancer de la tête et du cou situé dans le nasopharynx ou dans la peau.
• Déficience de la dihydropyrimidine déshydrogénase.
• Maladies intercurrentes non contrôlée incluant les infections actives en cours, ulcère gastroduodénal ou gastrite ou complications hémorragiques.
• Maladies auto-immunes à l’exception de vitiligo, de la maladie de Grave, du psoriasis ne nécessitant pas un traitement systémique.
• Maladie inflammatoire de l’intestin antérieure ou actuelle (ex : maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
• Immunodéficience primaire.
• Diagnostic positif connu de la tuberculose antérieur ou actuel.
• Autres cancers métastatiques.
• Autres cancers invasifs dans les 5 ans précédant l’inclusion à l’exception des cancers non invasifs comme le cancer du col de l’utérus, cancer de la peau non mélanomateux et le cancer canalaire in situ du sein traité par chirurgie.
• Infarctus du myocarde prouvé par un taux élevé des enzymes cardiaques ou des anomalies lors de l’enregistrement de la FEVG dans les 6 mois précédant l’inclusion, angine instable, hypertension incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive symptomatique non contrôlée NYHA ≥ 3, cardiomyopathie documentée, d’autres arythmies cardiaques non contrôlées par un traitement.
• Tout traitement anticancéreux de type chimiothérapie, immunothérapie, biothérapie, thérapie ciblée, anticorps monoclonaux, thérapie hormonale autres que la thérapie au leuprolide ou agonistes du récepteur GnRH ou tout autre traitement expérimental dans les 30 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement par irradiation ou embolisation dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement immunosuppresseur dans les 28 jours précédant le début du traitement par durvalumab à l’exception des corticoïdes inhalés, des corticoïdes systémiques administré à des doses physiologiques qui n’excèdent pas à 10 mg/ jour de prednisone ou corticostéroïde équivalent.
• Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l’inclusion ou le début du traitement par durvalumab.
• Transplantation d’organe allogénique nécessitant un traitement immunosuppresseur.
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PD1 ou PD-L1 incluant le durvalumab.
• Toxicités liées à un traitement anti-cancéreux ou autre traitement antérieur non revenues à un grade ≤ 1 (CTCAE) avant l’inclusion.
• Hypersensibilité au durvalumab ou à tout excipient de l’étude ou aux anticorps humanisés.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant empêcher le patient à se conformer aux contraintes du protocole.
• Participation à d’autres protocoles dans les 30 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Contre-indication ou hypersensibilité connue au cisplatine, au docétaxel ou au 5-fluorouracil.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov