Étude CLAG525B2101 : étude de phase 2 randomisée évaluant l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de LAG525 en association avec PDR001, ou avec du carboplatine, ou avec PDR001 associé à du ...

Update Il y a 3 ans
Reference: RECF3585

Étude CLAG525B2101 : étude de phase 2 randomisée évaluant l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de LAG525 en association avec PDR001, ou avec du carboplatine, ou avec PDR001 associé à du carboplatine en traitement de première ou deuxième ligne chez des patients ayant un cancer du sein triple négatif de stade avancé.

Woman and Man | 18 years and more

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Le cancer du sein triple négatif représente 15 à 20 % des cas de cancers du sein nouvellement diagnostiqués. Pour ce type de cancer, il n’existe pas de thérapies ciblées approuvées et la chimiothérapie reste le traitement de référence. Les récentes recherches sur le cancer montrent l’efficacité de l’activation de la réponse immunitaire pour lutter contre les tumeurs. L’efficacité de l’immunothérapie par LAG 525, administré seul ou associé à PDR001 (spartalizumab), a été démontrée lors d’études précédentes. L’apport de la chimiothérapie pourrait améliorer davantage l’efficacité de cette immunothérapie ou de la combinaison d’immunothérapies. De telles combinaisons sont actuellement à l’étude pour le traitement d’autres types de cancer. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de LAG525 associé à PDR001, au carboplatine, ou à PDR001 associé au carboplatine chez des patients ayant un cancer du sein triple négatif de stade avancé. Les patients seront randomisés en 3 groupes : Les patients du premier groupe recevront le LAG525 et le spartalizumab toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété pendant 3 ans maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du deuxième groupe recevront le LAG525, le spartalizumab et du carboplatine toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété pendant 3 ans maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du troisième groupe recevront le LAG525 et du carboplatine toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété pendant 3 ans maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Une biopsie sera effectuée pendant la phase de sélection (sauf en cas de disponibilité d’un échantillon d’une biopsie de moins de 6 mois) et entre le premier jour de la quatrième cure et le premier jour de la cinquième cure. Une biopsie additionnelle facultative pourra être effectuée en cas de progression de la maladie. Les patients seront revus pour une évaluation de la tumeur toutes les 6 semaines pendant les 6 premiers mois puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie. Ils seront également suivis pour la tolérance tous les mois à partir de la dernière prise de spartalizumab ou de LAG525 pendant un maximum de 5 mois. Ensuite, ils seront suivis pour la survie toutes les 12 semaines.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 2 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 3 bras : - Bras 1 : les patients reçoivent le LAG525 IV et le spartalizumab IV toutes les 3 semaines. Le traitement est répété pendant 3 ans maximum en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras 2 : les patients reçoivent le LAG525 IV, le spartalizumab IV et du carboplatine en IV toutes les 3 semaines. Le traitement est répété pendant 3 ans maximum en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras 3 : les patients reçoivent le LAG525 IV et du carboplatine en IV toutes les 3 semaines. Le traitement est répété pendant 3 ans maximum en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une biopsie est effectuée pendant la phase de sélection (sauf si l’échantillon d’une biopsie de moins de 6 mois est disponible) et entre le premier jour de la quatrième cure et le premier jour de la cinquième cure. Une biopsie additionnelle facultative peut être effectuée en cas de progression de la maladie. Les patients sont revus pour une évaluation de la tumeur toutes les 6 semaines pendant les 6 premiers mois puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie. Ils sont également suivis pour la tolérance tous les mois à partir de la dernière prise de PDR001 ou de LAG525 pendant un maximum de 5 mois. Ensuite, ils sont suivis pour la survie toutes les 12 semaines.;


Primary objective

Évaluer l’activité anti-tumorale selon les critères RECIST v1.1.;


Secondary objective

Évaluer l’efficacité par rapport à la durée de réponse, au délai de réponse, à la survie sans progression et au taux de bénéfice clinique selon les critères RECIST v1.1. Évaluer la survie globale. Évaluer le profil de la tolérance. Évaluer les paramètres pharmacocinétiques de LAG525, de PDR001 et du carboplatine. Évaluer l’immunogénicité de LAG525 et de PDR001.


Inclusion criteria

  • Âge ≥ 18 ans
  • Cancer du sein triple négatif confirmé histologiquement et/ou cytologiquement, de stade avancé, mesurable selon les critères RECIST v1.1.
  • Progression après un traitement adjuvant ou systémique préalable en situation métastatique. Les patients présentant une maladie métastatique de novo sont éligibles s'ils ont reçu une ligne de traitement antérieure.
  • Traitement systémique antérieur incluant une chimiothérapie à base de taxane pour la maladie adjuvante ou métastatique.
  • Le patient doit avoir une tumeur accessible pour une biopsie, il doit être prêt à subir une nouvelle biopsie tumorale lors de la phase de sélection et pendant le traitement pour cette étude, si son état clinique le permet. Les patients pour lesquels une biopsie archivée est disponible n'ont pas besoin de subir une biopsie tumorale lors de la phase de sélection s’ils n’ont pas reçu de traitement anticancéreux depuis la réalisation de la biopsie.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique : polynucléaire neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
  • Fonction hépatique : transaminases
  • Contraception efficace pour les patientes en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Récidive au cours des 12 mois après la fin d’un traitement à base de platine ou de mitomycine.
  • Récidive au cours des 12 mois après la fin d’un traitement à base de platine ou de mitomycine.
  • Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année précédant la phase de sélection ou antécédents médicaux de pancréatite chronique.
  • Infection active nécessitant un traitement antibiotique systémique. Les traitements à base d’antibiotiques devront avoir pris fin avant le début de la phase de sélection.
  • Maladie auto-immune ou d’immunodéficience active connue ou suspectée à l’exception du vitiligo, du diabète de type I sous insuline stable, de l’hypothyroïdie résiduelle ne nécessitant qu’un traitement par hormone de substitution, du psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique et les autres maladies supposées ne pas réapparaître en l’absence de déclencheur externe.
  • Maladie cardiaque cliniquement significative ou altération de la fonction cardiaque, y compris anomalies cardiaques ou de repolarisation cardiaque parmi les suivantes : antécédents d’infarctus du myocarde, angine de poitrine, pontage de l’artère coronaire au cours des 6 mois précédant le début du traitement à l’étude, arythmies cardiaques cliniquement significatives, bloc de branche gauche complet, blocs auriculoventriculaires de haut grade ou hypertension non-contrôlée.
  • Intervalle QTcF > 470 ms sur l'ECG central lors de la phase de sélection ou syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, facteurs de risque pour des torsades de pointe ou incapacité à déterminer l’intervalle QTcF.
  • Traitement antérieur avec des anticorps anti-LAG-3, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
  • Traitement anticancéreux en cours.
  • Traitement concomitant connu pour induire des torsades de pointe.
  • Tout traitement systémique par corticoïdes ou tout autre traitement immunosuppresseur (≥ 10mg/jour de prednisone ou équivalent) reçu au cours des 7 jours précédant le début du traitement à l’étude à l’exception d’un traitement substitutif par corticoïdes dans le cadre d’une insuffisance surrénalienne. Les corticoïdes topiques, inhalés, nasaux et ophtalmiques sont autorisés. Les effets indésirables de ces traitements doivent avoir complètement disparu avant le début de l’étude.
  • Vaccin vivant pour le traitement d’une maladie infectieuse au cours des 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
  • Radiothérapie moins de 4 semaines avant la randomisation (moins de 2 semaines avant pour une radiothérapie palliative sur un champ limité) et absence de retour à un grade ≤ 1 suite aux effets secondaires de cette radiothérapie (à l’exception de l’alopécie).
  • Intervention chirurgicale majeure au cours des 14 jours précédant le début du traitement à l’étude ou absence de retour à un grade ≤ 1 suite à des évènements indésirables majeurs.
  • Toxicités non revenues à un grade ≤ 2 liées à un traitement anticancéreux antérieur à l’exception de l’alopécie, la neuropathie périphérique et l’ototoxicité.
  • Participation à une autre étude interventionnelle expérimentale au cours des 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Hypersensibilité connue à d'autres anticorps monoclonaux, à des composés contenant du platine ou à l'un des excipients du LAG525, du PDR001 ou du carboplatine.
  • Antécédents de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique, ou antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères pouvant présenter un risque accru de réaction grave à la perfusion.
  • Toute autre pathologie susceptible de constituer une contre-indication à la participation du patient à l’étude pour des raisons de sécurité, de conformité aux procédures d'étude clinique ou d'interprétation des résultats de l'étude.
  • Patient sous sauvegarde de justice.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.