Étude NCT03682536 : étude de phase 3, randomisée, comparant l'efficacité et la sécurité du luspatercept par rapport à l'époétine alpha dans le traitement de l'anémie due à un syndrome myélodysplasique...

Update Il y a 3 ans
Reference: RECF3751

Étude NCT03682536 : étude de phase 3, randomisée, comparant l'efficacité et la sécurité du luspatercept par rapport à l'époétine alpha dans le traitement de l'anémie due à un syndrome myélodysplasique associé à un score IPSS-R à risque très faible, faible ou intermédiaire, chez des patients nécessitant une transfusion de globules rouges et n’ayant jamais reçu d’agents stimulant l'érythropoïèse.

Woman and Man | 18 years and more

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L'anémie est un terme générique utilisé pour décrire les troubles liés à la production inefficace de globules rouges, de globules blancs et / ou de plaquettes. L'anémie, dont la gravité varie de légère (asymptomatique) à grave, peut nécessiter des transfusions régulières de globules rouges, ce qui peut entraîner d'autres complications en cas de surcharge en fer. L’époétine alfa, également connue sous le nom d’EPO, est produite naturellement par l’organisme, surtout dans le rein. Elle envoie à la moelle osseuse le signal de production des globules rouges qui transportent l'oxygène dans le sang. Elle amène le corps à produire plus de globules rouges. Si nous ne produisons pas suffisamment d’époétine alfa, une importante anémie (manque de globules rouges qui transportent l’oxygène dans les différentes parties de notre corps) peut se produire. L’époétine alfa synthétique est utilisée pour augmenter la production de globules rouges et réduire le besoin de transfusions de ces cellules. Le luspatercept agit au dernier stade de la transformation des cellules précurseurs des cellules sanguines en globules rouges. Ce mécanisme d’action est différent de celui de l’érythropoïétine, qui stimule la prolifération des précurseurs des érythrocytes au stade précoce. L’objectif de cette étude est de comparer l'efficacité et la sécurité du luspatercept par rapport à l'époétine alpha dans le traitement de l'anémie due à un syndrome myélodysplasique associé à un score IPSS-R à risque très faible, faible ou intermédiaire chez des patients nécessitant une transfusion de globules rouges et n’ayant jamais reçu d’agents stimulant l'érythropoïèse. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du luspatercept toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront de l’époétine alfa toutes les semaines. Le traitement sera répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 5 ans.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du luspatercept IV, toutes les 3 semaines. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie et de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent de l’époétine alfa SC, toutes les semaines. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie et de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans.;


Primary objective

Évaluer le nombre de patients n’ayant pas eu besoin de transfusion de globules rouges au cours des 24 semaines suivant la randomisation.;


Secondary objective

Évaluer le nombre de patient ayant une amélioration du taux de réponse érythroïde pendant une période de 56 jours consécutive. Évaluer le nombre de patient avec un taux d’hémoglobine ≥ 1,5 g/dL. Évaluer le délai avant l’amélioration de la réponse érythrocytaire. Évaluer le délai maximum avant l’observation d’une augmentation de l'hémoglobine ≥ 1,5 g/dL chez les patients qui atteignent une augmentation moyenne de l'hémoglobine ≥ 56 jours en l'absence de transfusions de globule rouge. Évaluer la durée de la période sans avoir recours à une transfusion de globule rouge ≥ 24 jours. Évaluer la proportion de patient ne nécessitant pas de transfusion de globule rouge ≥ 84 jours. Évaluer la durée de la période sans avoir recours à une transfusion de globule rouge ≥ 84 jours. Évaluer le délai de la première transfusion sanguine. Évaluer la charge de la transfusionnel de globule rouge sur le traitement chez les patients dont la charge de transfusion de globule rouge est de 4 unités/8 semaines au début de l’étude. Évaluer la proportion de patient n’ayant pas besoin de transfusion de globule rouge pendant une période de 24 semaines consécutive dans les premières 48 semaines à partir de la randomisation. Évaluer la qualité de vie à l’aide des questionnaires EORTC QLQ-C30 et FACT-An. Évaluer les évènements indésirables. Évaluer les paramètres pharmacocinétiques. Évaluer la fréquence et l’effet des anticorps anti-drogue. Évaluer le pourcentage de patient avec une progression vers une leucémie médullaire aigüe. Évaluer le délai d’apparition d’une leucémie médullaire aigüe entre la randomisation et le premier diagnostic de leucémie myéloïde aiguë. Évaluer la survie globale.


Inclusion criteria

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Syndromes myélodysplasiques documenté selon la classification de l'OMS 2016 qui correspond à la classification IPSS-R de la maladie à risque très faible, faible ou intermédiaire, et avec moins de 5% de cellules blastes dans la moelle osseuse.
  • Taux d’érythropoïétine sérique endogène
  • Patients nécessitant une transfusions de globule rouge suivant ces critères : une moyenne de transfusion exigée de 2 à 6 unités/ 8 semaines de globule rouge confirmée pour un minimum de 8 semaines immédiatement avant la randomisation ; un taux d'hémoglobine au moment ou dans les 7 jours précédant l'administration d'une transfusion de globule rouge de 9,0 g/dL associé à des symptômes d'anémie (ou 7 g/dL en l'absence de symptômes) afin que la transfusion soit comptée selon les critères d'admissibilité. Les transfusions de globules rouges administrées lorsque les niveaux d’hémoglobine sont de 9,0 g/dL (ou de 7 g/dl en l'absence de symptômes) et/ou de transfusions de globules rouges administrées pour une chirurgie élective, les infections ou les saignements ne sont pas considérées comme une transfusion requise aux fins de critères d'admissibilité ou de stratification ; le niveau d'hémoglobine après la dernière transfusion de globule rouge avant la randomisation doit être de 11,0 g/dL (analysé centralement ou localement).
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 0,5 x 109/L, plaquettes ≥ 50 x 109/L.
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 2 x LNS, transaminases ≤ 3 x LNS.
  • Fonction rénale : Débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 40 mL/ min / 1,73 m^2 (via la modification à 4 variables du régime alimentaire dans la formule de la maladie rénale).
  • Fonction cardiaque : FEVG ≥ 35% dans les 6 mois précédent la randomisation, confirmée par échocardiogramme local ou une MUGA.
  • Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 5 semaines avant le début du traitement et 12 semaines après la fin du traitement à l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Syndrome myélodysplasiques associé à une anomalie cytogénique del(5q) ou un syndrome myélodysplasiques inclassable selon la classification de l’OMS 2016.
  • Néoplasme myélodysplastique/myéloprolifératif selon la classification 2016 de l'OMS (leucémie myélomonocytique chronique, leucémie myéloïde chronique atypique, BCR-ABL12, leucémie myélomonocytique juvénile, néoplasmes myélodysplastique/myéloprolifératif avec anneau sidéroblastes et thrombocytose ou néoplasme myélodysplastique/myéloprolifératif inclassable.
  • Syndrome myélodysplasique secondaire résultant de lésions chimiques ou de traitement par chimiothérapie et / ou de radiothérapie pour d'autres maladies.
  • Anémie médicalement significative connue due au fer, à la vitamine B12, ou une déficience de folate, ou à l'anémie hémolytique auto-immune ou héréditaire, ou à l'hypothyroïdisme, ou à n'importe quel type de saignement ou anémie induite par un médicament (ex : mycophénolate).
  • Antécédent connu de leucémie myéloïde aigue.
  • Crise épileptique ou crise mal contrôlée dans les 12 semaines avant la randomisation.
  • Infection fongique, bactérienne ou virale systémique incontrôlée.
  • Historique d’aplasie pure des globules s rouges et/ou d'anticorps contre l'érythropoïétine.
  • Patient ayant des antécédents de malignités, autre qu’un syndrome myélodysplasique, à moins que le patient soit exempt de maladie depuis 5 ans. Les patients ayant eu un carcinome basocellulaire et/ ou squame de la peau ; un carcinome in situ du col de l'utérus ; un carcinome in situ du sein ; une découverte histologique accidentel du cancer de la prostate (T1a ou T1b selon la classification TNM) sont autorisés.
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 3 (NYHA), infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’étude ou avec une fraction d’éjection réduite, maladie coronarienne symptomatique, anomalie cliniquement significative à l’électrocardiogramme et à l’échocardiogramme, arythmie ventriculaire significative.
  • Accident cérébrovasculaire (y compris accident cérébrovasculaire ischémique, embolique, et hémorragique), attaque ischémique passagère, thrombose veineuse profonde y compris proximale et distal, embolie pulmonaire ou artérielle, thrombose artérielle ou autre thrombose veineuse dans les 6 mois précédent la randomisation. Les patients ayant une thrombophlébite superficielle antérieure sont autorisés.
  • Hypertension incontrôlée, définie comme élévations répétées de la pression artérielle systolique ≥150 mmHg et/ou diastolique ≥ 100 mmHg en dépit d'un traitement adéquat.
  • Traitement dans les 8 semaines précédant la randomisation par un agent ou traitement chimiothérapeutique cytotoxique anticancéreux.
  • Traitement dans les 8 semaines précédant la randomisation par un corticostéroïde systémique. Les patients ayant reçu une dose est stable ou en diminution pendant une semaine avant la randomisation pour des affections autres que le syndrome myélodysplasique sont autorisés.
  • Traitement dans les 8 semaines précédant la randomisation par des agents de chélation du fer. Les patients dont la dose est stable ou en diminution pendant au moins 8 semaines avant la randomisation sont autorisés.
  • Traitement dans les 8 semaines précédant la randomisation par un autre facteur de croissance hématopoïétiques (ex : interleukine-3).
  • Traitement dans les 8 semaines précédant la randomisation par des androgènes (sauf pour traiter l'hypogonadisme).
  • Traitement dans les 8 semaines précédant la randomisation par de l’hydroxyurée.
  • Traitement dans les 8 semaines précédant la randomisation par des rétinoïdes oraux (sauf les rétinoïdes topiques).
  • Traitement dans les 8 semaines précédant la randomisation par du trioxyde d'arsenic.
  • Traitement dans les 8 semaines précédant la randomisation par des interférons ou interleukines.
  • Traitement antérieur par un facteur de stimulant la colonisation de granulocytaire, par un facteur stimulant la colonisation granulocyte-macrophage, à moins qu'il ne soit administré pour le traitement de la neutropénie fébrile.
  • Traitement antérieur par un agent stimulant l’érythropoïèse.
  • Traitement antérieur par un agent modificateurs de la maladie (ex : médicament immunomodulateur, comme le lénalidomide). Les patients ayant reçus ≤ 1 semaine de traitement avec un agent modifiant la maladie plus 8 semaines après la randomisation sont autorisés, à la discrétion de l'investigateur.
  • Traitement antérieur par agent d’hypométylant. Les patients ayant pas reçu plus de 2 doses d’agent d’hypométylant et dont la dernière dose est ≥ 8 semaines à compter de la date de randomisation sont autorisés, à la discrétion de l’investigateur.
  • Traitement par Luspatercept ou sotatercept.
  • Traitement par une thérapie immunosupressive pour le syndrome myélodysplasique.
  • Traitement antérieur par transplantation de cellule hématopoïétique.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 8 semaines précédant la randomisation. Les patients doivent avoir complètement récupéré de toute chirurgie précédente avant la randomisation.
  • Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux. Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
  • Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental (si la demi vie du médicament est 5 fois la demi-vie du médicament d'investigation précédent dépasse 8 semaines, alors le temps d'exclusion devrait être prolongé jusqu'à 5 fois la demi-vie du médicament d'investigation)
  • Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.