Extrait

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez les hommes. Le cancer peut rester localisé à la prostate ou franchir les limites au-delà de la prostate et se propager à d’autres parties du corps formant, des « métastases ». En cas de cancer avancé ou avec métastases, le traitement de référence est hormonal et repose sur l’action de médicaments qui vont empêcher l’action des hormones masculines, responsables d’une stimulation et du développement de la tumeur. Le traitement hormonal a dans la majorité des cas une action au début de la prise en charge du cancer de la prostate mais peut devenir inefficace au bout de quelques années, il s’agit d’une « résistance à la castration ». Le traitement standard du cancer résistant à la castration est une chimiothérapie à base de docétaxel. Depuis plusieurs années, de nouvelles molécules sont en cours de développement et offrent une alternative à la chimiothérapie. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance du pembrolizumab, chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique, résistant à la castration et précédemment traités par chimiothérapie. Les patients seront répartis en 5 groupes en fonction de certains critères de leur maladie. Les patients des groupes 1 à 3 auront préalablement reçu une chimiothérapie, alors que les patients des groupes 4 et 5 n’en ont pas reçu. Les patients des groupes 1 à 3 recevront du pembrolizumab en perfusion intraveineuse (IV) le 1er jour de chaque cure, toutes les 3 semaines pour un maximum de 35 cures (environ 2 ans) jusqu’à progression de la maladie ou intolérance. Les patients des groupes 4 et 5 recevront du pembrolizumab en perfusion IV le 1er jour de chaque cure, toutes les 3 semaines et de l’enzalutamide par voie orale tous les jours pour un maximum de 35 cures (environ 2 ans). Les patients qui auront arrêté le traitement par pembrolizumab après les 35 cures pour une autre raison que la progression de la maladie ou l’intolérance au traitement, ou après avoir obtenu une réponse complète, pourront recevoir de nouveau 17 cures de pembrolizumab (environ 1 an) après avoir eu une progression de leur maladie. Les patients seront suivis selon les recommandations habituelles du centre.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique. Les patients sont répartis en 5 cohortes : - Cohorte 1 : maladie mesurable avec un PD-L1 positif après chimiothérapie à base de docetaxel. - Cohorte 2 : maladie mesurable avec un PD-L1 négatif après chimiothérapie à base de docetaxel. - Cohorte 3 : maladie non mesurable et métastases osseuses après chimiothérapie à base de docetaxel. - Cohorte 4 : maladie mesurable (RECIST V1.1) avant chimiothérapie. - Cohorte 5 : métastases osseuses uniquement ou maladie osseuse prédominante avant chimiothérapie. Les patients des cohortes 1 à 3 reçoivent du pembrolizumab en perfusion IV à J1 toutes les 3 semaines pour un maximum de 35 cures (environ 2 ans) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients des cohortes 4 et 5 reçoivent du pembrolizumab en perfusion IV à J1 toutes les 3 semaines et de l’enzalutamide PO tous les jours pour un maximum de 35 cures (environ 2 ans). Les patients ayant arrêté le traitement par pembrolizumab après les 35 cures pour une autre raison que la progression de la maladie ou l’intolérance au traitement, ou après avoir obtenu une réponse complète, peuvent recevoir de nouveau 17 cures de traitement par pembrolizumab (environ 1 an) après avoir eu une progression de leur maladie. Les patients sont suivis selon les recommandations habituelles du centre.;

Objectif principal

Déterminer le taux de réponse objective.;

Objectif secondaire

Déterminer le taux de contrôle de la maladie dans toutes les cohortes. Déterminer le taux de réponse à l’antigène prostatique spécifique (APS) dans toutes les cohortes. Déterminer le pourcentage de participants ayant eu un évènement indésirable. Déterminer le taux de participants ayant abandonné l’étude en raison d’un évènement indésirable.

Critère d'inclusion

• Homme d’âge ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement sans petites cellules histologiques ; maladie métastatique inopérable ou localement confinée ne pouvant être traitée avec intention définitive (intervention curative sans issue).
• Progression documentée du cancer de la prostate dans les 6 mois précédant la sélection au vu de l’une des observations suivantes : évolution de l’APS correspondant à 3 hausses au moins du taux d’APS à intervalles ≥ 1 semaine entre les évaluations, sachant que la valeur de l’APS à la sélection devrait être ≥ 2 ng/mL, ou évolution radiographique observée de la maladie dans les tissus mous ou les os, ou sans évolution de l’APS.
• Tissu tumoral disponible soit par biopsie récemment réalisée, soit sous forme d’échantillon archivé provenant d’un site non irradié antérieurement obtenu ≤ 1 an. Les participants des cohortes 1, 2 et 4 présentant des lésions viscérales/mesurables doivent subir une nouvelle biopsie suivant la dernière ligne de traitement systémique ainsi qu’un échantillon archivé, le cas échéant. Les participants des cohortes 3 et 5 doivent fournir un échantillon archivé.
• Privation androgénique en cours correspondant à un taux de testostérone sérique
• Les participants suivant un traitement inhibiteur de la résorption osseuse (comprenant, mais sans s’y limiter, bisphosphonate ou activateur du récepteur du ligand de facteur nucléaire kappa B [inhibiteur de RANK-L]) doivent avoir pris des doses stables 4 semaines avant la première dose du médicament à l’étude.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Méthode de contraception efficace pour les patients pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la dernière dose de traitement administré.
• Fonction organiques adéquates.
• Consentement éclairé signé.
• Cohortes 1, 2 et 3 :
• Les patients doivent avoir suivi un traitement par au moins une thérapeutique endocrine ciblée (correspondant à une thérapie anti androgène de seconde génération comprenant, mais sans s’y limiter l’acétate d’abiratérone avec prednisone, enzalutamide et agents ciblés de seconde génération tels l’ARN-509), au moins une ligne de chimiothérapie contenant le docétaxel, au maximum 2 lignes de chimiothérapie et au maximum 3 lignes des traitements mentionnés précédemment (ayant échoué/évolué en chimiothérapie et thérapie endocrine ciblée).
• Cohortes 4 et 5 :
• Les patients ont échoué ou doivent montrer des signes d’échec d’un traitement par pré-chimiothérapie par enzalutamide (PCWG3). Les patients peuvent avoir échoué à un traitement précédent par abiratérone avant le traitement actuel par enzalutamide. Les patients doivent avoir eu une réponse cliniquement significative au traitement par enzalutamide. Le traitement par enzalutamide doit avoir été initié dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement à l’étude et doit être continué pendant l’étude.

Critère de non inclusion

• Métastases du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse actives connues.
• Malignité supplémentaire connue ayant évolué ou ayant requis un traitement actif dans les 3 dernières années à l’exception du carcinome basocellulaire de la peau et du carcinome malpighien de la peau pour lequel un traitement potentiellement curatif a été entrepris.
• Diagnostic d’immunodéficience ou traitement stéroïdien systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l’étude ; maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (avec usage d’agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou d’immunosuppresseurs).
• Signes de maladie pulmonaire interstitielle et/ou des antécédents de pneumonite (non infectieuse) ayant requis des stéroïdes, ou manifester une pneumonite.
• Infection active exigeant un traitement systémique.
• Patient ayant déjà reçu des anticorps anticancéreux monoclonaux dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l’étude ou ne pas s’être rétabli (≤ grade 1 ou à la sélection) d’événements indésirables attribuables une administration d’anticorps monoclonaux datant de plus de 4 semaines.
• Chimiothérapie antérieure, thérapie ciblant de petites cellules ou radiothérapie transcutanée dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l’étude ou ne pas s’être rétabli (≤ grade 1 ou à la sélection) d’événements indésirables attribuables à un agent administré antérieurement.
• Vaccin vivant dans les 30 jours du début planifié de la prise du médicament à l’étude
• Participation antérieure à une autre étude avec du pembrolizumab (MK-3475) ou suivi un traitement antérieur par inhibiteur du récepteur de mort cellulaire programmée 1 (anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-PD-L2 [incluant l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des cellules T ou des voies de point de contrôle]).
• Participation actuelle à une étude et recevoir un traitement à l’étude ou avoir participé à une étude d’agent expérimental et avoir suivi un traitement à l’étude dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l’étude.
• Problèmes psychiatriques ou d’abus de drogues connus risquant de compromettre le respect des exigences de l’étude.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Cohortes 4 et 5 :
• Toute condition (cardiaque, neurologie, absorption) autre qu’un échec clinique ou signes d’échec d’un traitement par enzalutamide qui nécessiterait un arrêt du traitement par enzalutamide.
• Chimiothérapie antérieure pour un cancer de la prostate métastatique, résistant à la castration.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr