Extrait

Le glioblastome est le plus fréquent des cancers primaires du cerveau chez l’adulte et représente environ 60 à 70 % des gliomes malins. Environ 35 à 40 % des patients de glioblastome ont un statut MGMT méthylé, qui est un biomarqueur pronostique positif de sensibilité du glioblastome au témozolomide, associé à un meilleur pronostic de la maladie. Le glioblastome est une tumeur particulièrement agressive, malgré la chirurgie et la radiothérapie associée au témozolomide ; par conséquent, il est nécessaire de trouver des stratégies de traitement plus efficaces. Le nivolumab est une nouvelle immunothérapie anti-PD-1 qui bloque la tolérance du système immunitaire à la présence de cellules tumorales. Dans certains cas, il a été rapporté que la réponse immunitaire pourrait être augmentée si des traitements locaux concomitants provoquaient un relargage massif d’antigène, comme c’est le cas lors d’une radiothérapie, d’où l’intérêt de combiner une radiothérapie à une immunothérapie pour essayer d’avoir un effet antitumoral synergique. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du témozolomide associé à une radiothérapie et combiné avec du nivolumab ou un placebo chez des patients ayant un glioblastome nouvellement diagnostiqué de statut MGMT méthylé. Après une chirurgie définitive du glioblastome, les patients seront répartis de façon aléatoire en deux groupes : Dans les 3 jours après la randomisation, les patients du premier groupe recevront du nivolumab par voie intraveineuse (IV) toutes les 2 semaines pendant 8 cures, puis toutes les 4 semaines jusqu’à progression ou intolérance. Les patients recevront également une radiothérapie focale, 5 jours par semaine, pendant 6 à 7 semaines. La radiothérapie devra commencer dans les 42 jours après la chirurgie et au maximum 7 jours après la randomisation. Les patients recevront ensuite du témozolomide par voie orale tous les jours pendant le traitement de radiothérapie et jusqu’à 49 jours maximum. Puis, après un arrêt de traitement de 4 semaines, ils recevront de nouveau du témozolomide durant 5 jours consécutifs, répété toutes les 4 semaines pendant 6 cures ou jusqu’à la progression ou intolérance. Les patients du deuxième groupe recevront un placebo selon les mêmes modalités que le nivolumab et une radiothérapie identique au premier groupe. Ils recevront également le temozolomide selon le même schéma que dans le premier groupe. Les patients auront des visites de suivi dans les 35 jours et dans les 115 jours après la fin du traitement. Les patients seront suivis toutes les 8 semaines pendant 12 mois en cas de sortie du traitement et tous les patients seront suivis tous les 3 mois pour l’évaluation de la survie globale.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles, en aveugle et multicentrique. Après une chirurgie définitive du glioblastome, les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : dans les 3 jours suivant la randomisation, les patients reçoivent du nivolumab IV toutes les 2 semaines jusqu’à 8 cures, puis toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients reçoivent également une radiothérapie focale de 60 Gy à raison de 2 Gy, 5 jours par semaine, pendant 6 à 7 semaines : la radiothérapie doit commencer dans les 42 jours après la chirurgie et au maximum 7 jours après la randomisation. Les patients reçoivent également du témozolomide PO tous les jours pendant le traitement de radiothérapie et jusqu’à 49 jours maximum. Après 4 semaines d’arrêt de traitement, les patients reçoivent de nouveau du témozolomide PO pendant 5 jours consécutifs, toutes les 4 semaines jusqu’à 6 cures ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. - Bras B : Les patients reçoivent la mêmes association de traitement, mais le nivolumab est remplacé par un placebo. Les patients ont des visites de suivi dans les 35 jours et dans les 115 jours après la fin du traitement. Les patients sont suivis toutes les 8 semaines pendant 12 mois en cas de sortie du traitement et tous les patients sont suivis tous les 3 mois pour l’évaluation de la survie globale.;

Objectif principal

Comparer la survie globale des patients traités par une radiothérapie et du témozolomide en association au nivolumab ou au placebo et qui ne reçoivent pas de corticostéroïdes à la baseline, ainsi que chez l’ensemble des patients (sans tenir en compte les corticostéroïdes à la baseline).;

Objectif secondaire

Comparer la survie sans progression des patients traités par une radiothérapie et du témozolomide en association au nivolumab ou au placebo et qui ne reçoivent pas de corticostéroïdes à la baseline, ainsi que chez l’ensemble des patients (sans tenir en compte les corticostéroïdes à la baseline). Évaluer la relation entre la survie globale et la survie sans progression des patients traités par une radiothérapie et du témozolomide en association au nivolumab ou au placebo et le profil de mutation tumorale. Évaluer le profil de tolérance de la radiothérapie et du témozolomide en association au nivolumab ou au placebo. Évaluer les effets immunitaires reliés à la tumeur pendant le traitement par du nivolumab ou du placebo avec l’échelle NANO et le test d’activité Cogstate. Évaluer la qualité de vie des patients avec les questionnaires EQ-5D-3L, QLQ-C30 et QLQ-BN20. Explorer la relation entre les biomarqueurs comme PD-L1, présents dans le sang périphérique et le tissu tumoral et la tolérance et l’efficacité pour les patients traités par du nivolumab. Évaluer l’activité pharmacodynamique du nivolumab dans le sang périphérique et dans le tissu tumoral, mesurée par cytométrie en flux, immunohistochimie, analyse des facteurs solubles et expression génique. Caractériser la pharmacocinétique du nivolumab et explorer les relations exposition-réponse. Caractériser l’immunogénicité du nivolumab. Évaluer s’il y a une corrélation entre les données de cette étude et les données des autres études sur le nivolumab dans le glioblastome.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Glioblastome supratentoriel nouvellement diagnostiqué et histologiquement confirmé (gliome malin de grade IV par l’OMS, y compris le gliosarcome).
• Imagerie par résonance magnétique post-opératoire de baseline suivant les recommandations consensuelles réalisée avant la randomisation. Il est fortement recommandé que cet examen soit réalisé 14 jours après la chirurgie afin de minimiser l’artéfact.
• Glioblastome de statut méthylé ou indéterminé confirmé par le laboratoire centralisé via l’étude CA209-498.
• Patient éligible pour recevoir du témozolomide plus une radiothérapie.
• Indice de Karnofsky ≥ 70 %.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, leucocytes ≥ 2 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 3,0 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Test de grossesse sérique négatif dans les 24h avant le début du traitement.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 5 mois après la fin du traitement de l’étude pour les femmes et 7 mois pour les hommes.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Glioblastome en rechute.
• Statut MGMT non méthylé confirmé par le laboratoire centralisé ou tissu tumoral non disponible.
• Patient pour lequel la chirurgie est considérée comme insuffisante (résection
• Présence de métastase extra crânienne ou leptoméningée.
• Glioblastome secondaire (glioblastome progressant à partir d’un astrocytome de faible grade ou astrocytome anaplasique).
• Hémorragie cérébrale de grade > 1 à l’imagerie par résonance magnétique avant le traitement à moins qu’elle ne soit documentée par la suite comme résolue.
• Maladie auto-immune connue, active ou suspectée, à l’exception de : diabète de type 1, hypothyroïdisme d’origine auto-immune nécessitant seulement une hormonothérapie de remplacement, troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l’alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou affection à faible risque de récurrence en l’absence d’éléments extérieurs.
• Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou qui pourrait interférer avec le diagnostic ou la prise en charge d’une toxicité pulmonaire suspectée d’être liée au traitement de l’étude.
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
• Antécédent ou mise en évidence à l’examen physique ou neurologique d’une atteinte du système nerveux central (convulsions, …) non liée au cancer sauf si correctement traité médicalement ou qui pourrait potentiellement interférer avec le traitement de l’étude.
• Toute maladie gastrointestinale ou intervention chirurgicale pouvant avoir un impact sur l’absorption du traitement de l’étude.
• Antécédent de cancer dans les 3 dernières années sauf les cancers locaux apparemment guéris tels que les cancers sous-cutanés spino ou basocellulaires, les tumeurs superficielles de la vessie ou les carcinomes in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein.
• Traitement antérieur pour un glioblastome autre que la résection chirurgicale.
• Traitement avec des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours après la randomisation. Les corticostéroïdes à absorption systémique minimale par voie nasale ou cutanée, de même qu’un traitement de substitution surrénalienne à une dose > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
• Impossibilité de diminuer progressivement la prise de corticostéroïdes à ≤ 20 mg/jour de prednisone ou ≤ 3 mg/jour de dexaméthasone (ou équivalent).
• Utilisation concomitante de Gliadel®.
• Hypersensibilité à la dacarbazine.
• Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement de l’étude.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr