Extrait

Mondialement, le cancer colorectal métastatique est le troisième cancer le plus commun chez les hommes et le deuxième chez les femmes. Le cancer colorectal touche le colon (gros intestin) et le rectum. Il se développe généralement très lentement, sur une période de 5 à 10 ans, avant de s’étendre à d’autres parties du corps. La multiplicité des armes thérapeutiques et leurs modes d’action très différents permettent aujourd’hui d’envisager des stratégies innovantes de prise en charge du cancer colorectal métastatique. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance de deux stratégies de traitement combinant le bévacizumab à la chimiothérapie d’escalade ou de désescalade chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique non résécable et non pré-traité. Les patients sont repartis de façons aléatoires en 2 groupes. Les patients du premier groupe dit « d’escalade » recevront une première chimiothérapie à base de LV5FU2 (ou capécitabine) + bévacizumab. Après la première progression, ils recevront une 2ème chimiothérapie par FOLFIRI + bévacizumab. Après la 2ème progression, ils recevront une 3ème chimiothérapie par FOLFOX + bévacizumab. Si la progression se produit au cours de la 3ème chimiothérapie ou si la 3ème chimiothérapie ne peut être administrée, les patients seront traités selon le choix de l’investigateur. Les patients du deuxième groupe dit « de désescalade » recevront 4 cures de FOLFOXIRI modifié + bévacizumab puis 4 cures de FOLFIRI + bévacizumab puis un traitement d’entretien avec capécitabine et bévacizumab jusqu’à progression. Après la 1ère progression, les patients recevront le traitement par 4 cures de FOLFOXIRI modifié + bévacizumab puis 4 cures de FOLFIRI + bévacizumab puis le traitement d’entretien avec capécitabine et bévacizumab jusqu’à progression. Les patients seront traités jusqu’à toxicité inacceptable, échec de la stratégie tel que défini dans le critère principal ou refus du patient ou décision de l’investigateur.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (stratégie d’escalade) : les patients débutent la stratégie par une chimiothérapie à base de LV5FU2 (ou capécitabine) + bévacizumab. Après progression, ils reçoivent une 2ème chimiothérapie par FOLFIRI + bévacizumab. Après progression, ils reçoivent une 3ème chimiothérapie par FOLFOX + bévacizumab. Si la progression se produit au cours de la 3ème chimiothérapie ou si la 3ème chimiothérapie ne peut être administrée, les patients sont traités selon le choix de l’investigateur. La durée d’une cure de chimiothérapie est de 2 semaines ou de 3 semaines si le patient reçoit de la capécitabine. - Bras B (stratégie de désescalade) : les patients reçoivent 4 cures de FOLFOXIRI modifié + bévacizumab puis 4 cures de FOLFIRI + bévacizumab puis un traitement d’entretien avec capécitabine et bévacizumab jusqu’à progression. Après progression, le patient reçoit le traitement par 4 cures de FOLFOXIRI modifié + bévacizumab puis 4 cures de FOLFIRI + bévacizumab puis le traitement d’entretien avec capécitabine et bévacizumab jusqu’à progression. La durée d’une cure est de 3 semaines pour les cures d’entretien avec capécitabine. Si la progression se produit pendant le traitement par FOLFOXIRI modifié + bévacizumab ou FOLFIRI + bévacizumab, les patients sont en échec de la stratégie et traités selon le choix de l’investigateur. La réponse tumorale et la progression de la maladie sont évaluées dans les deux bras au même rythme : 3 semaines avant la randomisation, puis tous les 2 mois selon les critères RECIST v1.1. Les patients sont suivis jusqu’à : - échec de la stratégie ou au plus tard jusqu’à 3 ans après le dernier patient inclus, Ou - retrait de consentement.;

Objectif principal

Evaluer le taux de patients sans échec de la stratégie 16 mois après la randomisation.;

Objectif secondaire

Evaluer la meilleure réponse selon RECIST v1.1 à 16 mois. Evaluer le délai jusqu’à la meilleure réponse au cours de la stratégie. Evaluer le délai jusqu’à l’échec de la stratégie. Evaluer la survie sans progression (SSP) à 2 ans et 3 ans au cours de la stratégie. Déterminer la survie globale (SG) à 2 ans et 3 ans. Déterminer la tolérance des deux stratégies. Evaluer la dose intensité pour chaque traitement et la durée de la stratégie. Evaluer la qualité de vie. Déterminer la relation entre la survie sans progression et l’IMC.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer colorectal métastatique histologiquement prouvé (sur tumeur primitive et/ou métastases)
• Métastases non résécables et non prétraitées.
• Evaluation tumorale selon RECIST, réalisée au maximum 21 jours avant la randomisation.
• BRAF non muté.
• Patient apte à recevoir les stratégies de traitement.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.
• Bilan hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL.
• Bilan rénale : Clairance de la créatinine (formule de Cockcroft et Gault) > 30 mL/min, créatinine
• Bilan hépatique : bilirubine totale > 1,5 x LNS, transaminases ≤ 5 x LNS, phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas d’envahissement hépatique), si protéinurie sur bandelette urinaire ≥ 2+ alors la protéinurie des urines de 24h
• Bilan métabolique : K+ > LIN, Mg2+ > LIN, Ca2+ > LIN.
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer sans interruption pendant toute la durée du traitement et les 6 mois suivant la dernière administration.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Cancer colorectal potentiellement résécable c'est-à-dire pour lequel le but de la chimiothérapie serait de rendre l’ensemble des métastases résécables.
• Neuropathies périphériques sensorielles de Grade > 1.
• Métastases symptomatiques.
• Tumeur symptomatique et en place (occlusion, hémorragie).
• Ulcère gastroduodénal évolutif, plaie ou fracture osseuse.
• Maladie inflammatoire chronique de l’intestin, résection étendue du grêle.
• Maladie cardiaque active cliniquement significative ou infarctus du myocarde dans le 6 dernier mois.
• Hypertension non suffisamment contrôlée.
• Intervalle QT/QTc > 450 msec pour les hommes et intervalle QT/QTc > 470 msec pour les femmes à l’ECG réalisé à l’inclusion.
• Déficit connu en DPD (Dihydropyrimdine déshydrogénase).
• Acte chirurgical abdominal ou extra-abdominal majeur ou irradiation dans les 4 semaines précédant le début de la randomisation.
• Chimiothérapie adjuvant dans les 4 mois avant la randomisation.
• Traitement antérieur par un anti-angiogénique ou irinotécan.
• Métastases ou suspicion de métastases du système nerveux central.
• Antécédents de pathologies malignes dans les cinq dernières années à l’exception du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome in situ du col utérin correctement traités.
• Carcinose péritonéale macro-nodulaire.
• Antécédents d’hémoptysie ≥ grade 2 dans le mois précédant l’inclusion.
• Hypersensibilité connue à tout composant du bévacizumab ou à l’un des traitements à l’étude.
• Infection active nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse au début de traitement.
• Antécédents de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, abcès intra-abdominal ou saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant le début de la stratégie.
• Participation concomitante à une autre étude clinique portant sur un médicament pendant la phase de traitement et 30 jours avant de commencer la stratégie à l’étude.
• Patient incapable de se soumettre au suivi médical pour des raisons de nature géographique, sociale, psychologique ou juridique.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov