Extrait

Le cancer colorectal est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l’homme. Il touche le côlon et le rectum et il se développe lentement pendant 5 à 10 ans avant de s’étendre à d’autres parties du corps. Le cancer colorectal peut former des métastases notamment dans le foie ou dans les poumons, s’il n’est pas détecté à temps. Le traitement du cancer colorectal métastatique se fait généralement par une chirurgie si c’est possible et/ou par un traitement avec une combinaison de chimiothérapies ou une biothérapie. L’objectif de cet essai est de déterminer la dose maximale tolérée de trifluridine en association à l’oxaliplatine et la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique et l’efficacité de la trifluridine en association à l’oxaliplatine et aubévacizumab ou au nivolumab. L’étude comprendra 2 parties. Lors de la première partie, les patients recevront de la trifluridine en association avec de l’oxaliplatine jusqu’à progression de la maladie, intolérance au traitement ou sortie de l’étude. La dose de trifluridine sera régulièrement augmentée par groupe de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la deuxième partie Lors de la deuxième partie, les patients recevront de la trifluridine à la dose la mieux adéptée, déterminée lors de la première partie, en association avec de l’oxaliplatine et du bévacizumab ou du nivolumab jusqu’à progression de la maladie, intolérance au traitement ou sortie de l’étude. Les patients seront suivis pendant 9 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1 non-randomisée et multicentrique. L’étude comprend 2 parties : - Partie 1 : étude d’escalade de dose. Les patients reçoivent de la trifluridine PO selon un schéma d’escalade de dose, associé à l’oxaliplatine en IV jusqu’à progression de la maladie, toxicités ou sortie de l’étude. - Partie 2 : étude d’expansion de dose. Les patients reçoivent de la trifluridine PO à la dose déterminée lors de la partie 1, associé à l’oxaliplatine en IV et au bévacizumab en IV ou au nivolumab en IV jusqu’à progression de la maladie, toxicités ou sortie de l’étude. Les patients sont suivis pendant 9 mois.;

Objectif principal

Déterminer la dose maximale tolérée de la trifluridine en association à l’oxaliplatine. Déterminer la toxicité limitant la dose de la trifluridine en association à l’oxaliplatine. Évaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables. Évaluer le changement des paramètres hématologiques, biochimiques, de coagulation, à l’analyse d’urine, des signes vitaux et de l’indice de performance (OMS).;

Objectif secondaire

Évaluer l’activité antitumorale selon les critères RECIST et l’expression de l’antigène carcino-embryonnaire. Évaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables liés au traitement avec du S95005 en association à l’oxaliplatine et à du bévacizumab ou du nivolumab. Évaluer le changement des paramètres hématologiques, biochimiques, de coagulation, à l’analyse d’urine, des signes vitaux et de l’indice de performance (OMS) liés au traitement avec du S95005 en association à l’oxaliplatine et à du bévacizumab ou du nivolumab. Évaluer l’expression de PD-L1 et la densité de cellules T CD8 infiltrant la tumeur lié au traitement avec de la trifluridine en association à l’oxaliplatine et au nivolumab. Analyser les protéines biomarqueurs circulantes. Analyser l’ADN tumoral circulant. Évaluer les protéines biomarqueurs circulantes en relation à la mort cellulaire immunitaire. Évaluer le phénotype des cellules mononucléées sanguines périphériques.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer colorectal métastatique traité antérieurement par au moins une ligne de chimiothérapie standard.
• Scanner de restadification dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Pour la partie d’escalade de dose, au moins une lésion évaluable ou mesurable, et pour la partie d’expansion, au moins une lésion métastatique mesurable.
• Pour les patients qui reçoivent du nivolumab, éligibilité pour une biopsie tumorale et accord pour avoir deux biopsies séquentielles pendant l’étude.
• Espérance de vie ≥ 3 mois et indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquates.
• Pour les patients qui reçoivent du bévacizumab, paramètres de coagulation dans les valeurs normales ou à la limite thérapeutique pour les patients traités avec des anticoagulants.
• Capacité d’avaler un traitement par voie orale.
• Disposition et capacité de se conformer aux contraintes du protocole.
• Test de grossesse négatif.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales ou leptoméningéales.
• Neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
• Maladies ou conditions médicales sévères.
• Autre tumeur maligne dans les 3 dernières années (sauf un carcinome basocellulaire ou un cancer cervical non-invasif / in situ).
• Pour la partie d’expansion, rechute pendant une chimiothérapie adjuvante avec l’oxaliplatine ou dans les 6 mois postérieurs.
• Traitement récent tel qu’une chirurgie majeure, une radiation de champ ou une participation à une étude interventionnelle dans les délais spécifiés avant le début du traitement de l’étude.
• Pour les patients qui reçoivent du bévacizumab, antécédent de réaction allergique ou d’hypersensibilité au bévacizumab, à tout autre composant de sa formulation, aux produits élaborés dans des cellules d’ovaire de hamster chinois ou à d’autres anticorps humains recombinants ou humanisés.
• Réaction d’hypersensibilité à l’oxaliplatine de grade ≥ 3 ou de grade 1-2 non contrôlée avec une médication.
• Traitement antérieur avec du S 95005 ou antécédent de réaction allergique à des produits ayant une composition similaire au S 95005 ou tous ses excipients. Patient avec des problèmes héréditaires d’intolérance à la galactose, déficience de la lactase Lapp ou malabsorption de la glucose-galactose.
• Pour les patients qui reçoivent du nivolumab : maladie auto-immune active ou antécédent de maladie auto-immune sévère ; condition qui nécessite un traitement systémique par des corticostéroïdes (>20 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou autre traitement immunosuppresseur dans les délais spécifiés avant le début du traitement de l’étude ; traitement antérieur avec un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, anti-CD40, anti-CTLA-4 ou tout autre inhibiteur de checkpoint immun ; antécédent d’un événement à médiation immunitaire tel qu’une pneumonite, une colite, une hépatite, des endocrinopathies, une néphrite et un disfonctionnement rénal, un érythème ou une encéphalite.
• Réaction allergique ou d’hypersensibilité au nivolumab ou tous les composants de sa formulation ou hypersensibilité sévère antérieure à un traitement avec un autre anticorps monoclonal.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr