Extrait

Le dosage de certains marqueurs tumoraux peut avoir une utilité pour la détection précoce d’un cancer chez des patients à haut risque. L’antigène carcino-embryonnaire et un marqueur non spécifique du suivi des adénocarcinomes. Le dosage de l’ACE a une valeur pronostique importante pour les cancers du sein et colorectal et il est très utile pour la surveillance thérapeutique et le diagnostic des rechutes. Le RO6958688 est une immunothérapie composée d’un anticorps monoclonal bispécifique avec une partie anti-antigène carcino-embryonnaire et une partie anti-CD3 avec une potentielle activité anticancéreuse, grâce à la stimulation des lymphocytes T qui vont détruire les cellules tumorales qui ont une surexpression de l’antigène carcino-embryonnaire. L’atézolizumab est un anticorps monoclonal humain qui cible la protéine PD-L1. Cet anticorps est capable de restaurer la fonction cytotoxique des cellules T qui est altérée dans de nombreux cancers. Ces lymphocytes T activés sont de nouveau capables de reconnaitre et détruire les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique et l’efficacité du RO6958688 en association à l’atézolizumab chez des patients ayant des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques positives pour l’antigène carcino-embryonnaire (ACE). L’étude sera divisée en 3 parties. La partie 1A sera une étude d’escalade de dose. Tous les patients recevront du RO6958688 1 fois par semaine ou toutes les 3 semaines selon un schéma d’escalade de dose en association avec l’atézolizumab toutes les 3 semaines. La dose de RO6958688 sera régulièrement augmentée jusqu’à déterminer la dose la mieux adaptée du RO6958688 à administrer. La partie 1B sera une étude pour établir le schéma thérapeutique. Tous les patients seront répartis en trois groupes : Les patients du groupe A recevront du RO6958688, 1 fois par semaine ou toutes les 3 semaines en association avec l’atézolizumab, toutes les 3 semaines. Les patients du groupe B recevront du RO6958688 selon un schéma d’escalade de dose jusqu’à l’apparition d’une intolérance limitant la dose. Les patients des groupes C1 et C2 seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes pour recevoir du RO6958688 selon un schéma d’escalade de dose en association avec l’atézolizumab toutes les 3 semaines. La partie 2 sera une étude d’expansion de dose. Les patients recevront du RO6958688 à la dose et schéma thérapeutique déterminés dans les parties 1A et 1B en association avec l’atézolizumab à une dose fixe jusqu’à progression de la maladie, intolérance au traitement ou sortie de l’étude. Les patients seront suivis pendant environ 2 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b randomisée, avec une assignation séquentielle et multicentrique. L’étude est divisée en 3 parties. Partie 1A : étude d’escalade de dose. Tous les patients reçoivent du RO6958688 en IV 1 fois par semaine ou toutes les 3 semaines associé à l’atézolizumab en IV toutes les 3 semaines. Le traitement par RO6958688 est administré selon un schéma d’escalade de dose afin de déterminer la dose recommandée.. Partie 1B : étude pour établir le schéma thérapeutique. Les patients sont répartis en 3 cohortes. - Cohorte A : les patients reçoivent du RO6958688 en IV 1 fois par semaine ou toutes les 3 semaines associé à l’atézolizumab en IV toutes les 3 semaines. - Cohorte B : les patients reçoivent du RO6958688 en IV selon un schéma d’escalade de dose jusqu’à atteindre des toxicités limitant la dose. - Cohortes C1 et C2 : les patients sont randomisés pour recevoir du RO6958688 en IV selon un schéma d’escalade de dose associé à l’atézolizumab en IV toutes les 3 semaines. Partie 2 : étude d’expansion de dose. Les patients reçoivent du RO6958688 à la dose et schéma thérapeutique déterminés dans les parties 1A et 1B, en IV associé à l’atézolizumab à dose fixe en IV jusqu’à progression de la maladie, intolérance au traitement ou sortie de l’étude. Les patients sont suivis pendant environ 2 ans.;

Objectif principal

Évaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables. Évaluer le pourcentage de patients ayant des toxicités limitant la dose. Déterminer la dose maximale tolérée du RO6958688. Déterminer la dose recommandée pour la phase 2 du RO6958688.;

Objectif secondaire

Déterminer le profil pharmacocinétique du RO6958688. Déterminer le profil pharmacocinétique de l’atézolizumab administré en association à du RO6958688. Déterminer le nombre de cellules immunitaires par cytométrie en flux. Évaluer le pourcentage de patients avec une réponse objective selon les critères RECIST. Évaluer le pourcentage de patients avec un contrôle de la maladie selon les critères RECIST. Évaluer le pourcentage de patients avec une maladie stable selon les critères RECIST. Évaluer la durée de la réponse selon les critères RECIST. Évaluer la survie sans progression. Évaluer la survie globale. Évaluer la meilleure réponse globale.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec progression sous traitement standard, intolérant au traitement standard et/ou non approprié pour recevoir un traitement standard.
• Confirmation d’expression de l’ACE dans le tissu tumoral pour les patients ayant un cancer non colorectal, non gastrique ou non pancréatique.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines et indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction métabolique : lactate déshydrogénase ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquates.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 5 mois après la fin du traitement de l’étude pour les femmes et 3 mois pour les hommes.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases du système nerveux central actives ou non traitées déterminées par tomographie computérisée ou imagerie par résonance magnétique pendant la sélection et avant l’évaluation par radiographie.
• Compression de la moelle osseuse non traitée définitivement par chirurgie et/ou radiation ou compression de la moelle osseuse diagnostiquée et traitée antérieurement sans évidence de maladie stable pendant au moins 2 semaines avant l’inclusion.
• Maladie leptoméningéale.
• Lésions pathologiques paradorsales, paratrachéales et médiastinales supérieures à 2 cm à moins qu’elles soient irradiées antérieurement.
• Maladie concomitante significative, non contrôlée qui peut affecter la conformité avec le protocole ou l’interprétation des résultats.
• Infection sévère dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude y compris mais non limitée à une hospitalisation pour des complications d’une infection, une bactériémie, une pneumonie sévère ou une tuberculose active.
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, observation à l’examen physique ou à l’analyse de laboratoire qui peut faire suspecter d’une maladie ou condition qui peut contre-indiquer le traitement avec un médicament expérimental.
• Tumeur maligne dans les 5 années avant l’inclusion à exception de celles avec un risque négligeable de métastases ou décès et traitées avec un résultat curatif attendu.
• Hypertension non contrôlée, angor instable, insuffisance cardiaque NYHA ≥ 2, arythmie cardiaque sévère nécessitant un traitement (sauf une fibrillation auriculaire et une tachycardie supraventriculaire paroxystique) ou un antécédent d’infarctus du myocarde dans les 6 mois avant l’inclusion.
• Traitement avec des antibiotiques oraux ou intraveineux dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Vaccin vivant atténué dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude ou traitement prévu avec un vaccin vivant atténué pendant la durée de l’étude.
• Toxicités liées à un traitement antérieur par radiothérapie, chimiothérapie ou chirurgie non résolues au grade ≤ 1 sauf une alopécie ou une neuropathie périphérique de grade 2.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr