ÉTUDE COPAN – ORL06 : étude de phase 1-2, en escalade de dose, évaluant la tolérance et l’efficacité d’un traitement associant copanlisib, un inhibiteur de PI3K, au cetuximab, chez des patients ayant ...

Mise à jour : Il y a 4 ans
Référence : RECF3063

ÉTUDE COPAN – ORL06 : étude de phase 1-2, en escalade de dose, évaluant la tolérance et l’efficacité d’un traitement associant copanlisib, un inhibiteur de PI3K, au cetuximab, chez des patients ayant un cancer de la tête et du cou en rechute et/ou métastatique présentant une mutation/amplification de PI3KCA et/ou une perte du gène PTEN. [Informations issues du site clinicaltrials.gov et traduites par l'INCa] [essai clos aux inclusions]

Femme et Homme | 18 ans et plus

Extrait

Les cancers de la tête et du cou sont des cancers se formant dans les voies aérodigestives supérieures (lèvres, langue, bouche, gorge, larynx), les glandes salivaires, les sinus… Ils sont le plus souvent de type épidermoïde, c’est-à-dire qu’ils se développent à partir de cellules que l’on retrouve dans l’épiderme de la peau et dans les muqueuses de la tête et du cou. Le traitement de ce type de cancer sera fonction de le stade et l’extension de la maladie à savoir, avancé, localisé ou métastatique. Plusieurs stratégies thérapeutiques peuvent être employées : la radiothérapie ou la chimiothérapie (médicaments anticancéreux) avec l’utilisation du cétuximab, un anticorps monoclonal. Le copanlisib est un nouveau médicament anti-cancéreux dont la fonction est d’inhiber une protéine jouant un rôle important dans la formation des cancers, la protéine PI3K. L’association des 2 traitements n’a pas encore été testée et validée. L’objectif de cette étude est de déterminer la dose recommandée pour l’association du cétuximab avec le copanlisib puis d’en évaluer l’efficacité dans le traitement des cancers de la tête et du cou en rechute et/ou métastatique. L’étude sera réalisée en 2 phases : Lors de la 1ère phase, la dose maximale tolérée (DMT) de l’association copanlisib/cétuximab et la dose recommandée pour la phase 2 seront déterminées. Les patients recevront du copanlisib en perfusion intraveineuse (IV) une fois par semaine les 3 premières semaines d’une cure d’1 mois et du cétuximab en perfusion IV une fois par semaine, après l’administration de copanlisib. Lors de la 2ème phase, l’efficacité de l’association copanlisib/cétuximab à la dose recommandée lors de la 1ère phase sera évaluée. Les patients recevront du copanlisib à la dose recommandée en perfusion IV une fois par semaine les 3 premières semaines d’une cure d’1 mois et du cétuximab en perfusion IV une fois par semaine, après l’administration du copanlisib. Ce traitement sera répété pour un maximum de 15 cures (soit 60 semaines) jusqu’à progression confirmée de la maladie ou survenue de toxicité. Si pour une autre raison que la progression, l’un des traitements à l’étude était interrompu, l’autre traitement pourrait être poursuivi dans la limite des 15 cures. Une visite de fin de traitement aura lieu dans les 4 semaines suivant la dernière administration du dernier traitement en cours. Les patients seront suivis pendant 1 an. Les patients ayant interrompu le traitement à l’étude suite à la survenue d’un évènement indésirable seront suivis jusqu’à disparition ou stabilisation de l’évènement.


Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b/2, multicentrique. L’étude est réalisée en 2 phases : Phase 1b : Elle vise à déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de l’association copanlisib/cétuximab et la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D). Un schéma d’escalade de doses 3+3 est réalisé avec 3 paliers de doses. Les patients reçoivent du copanlisib en perfusion IV en 1h, à J1, J8 et J15 de chaque cure de 4 semaines et du cétuximab en perfusion IV, 1h après l’administration de copanlisib, une fois par semaine. Phase 2 : Elle vise à évaluer l’efficacité de l’association copanlisib/cétuximab à la RP2D. Les patients reçoivent du copanlisib à la RP2D en perfusion IV en 1h, à J1, J8 et J15 de chaque cure de 4 semaines et du cétuximab en perfusion IV une fois par semaine, après l’administration de copanlisib, , Ce traitement est répété pour un maximum de 15 cures (soit 60 semaines) jusqu’à progression confirmée de la maladie ou survenue de toxicité inacceptable. Si pour une autre raison que la progression, l’un des traitements à l’étude est interrompu, l’autre traitement peut être poursuivi dans la limite des 15 cures. Une visite de fin de traitement a lieu dans les 4 semaines suivant la dernière administration du dernier traitement en cours. Les patients sont suivis pendant 1 an. Les patients ayant interrompu le traitement à l’étude suite à la survenue d’un évènement indésirable inacceptable sont suivis jusqu’à résolution ou stabilisation de l’évènement.;


Objectif principal

Phase 1b : déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) de l’association. Phase 2 : évaluer l’efficacité de l’association copanlisib/cétuximab à la dose recommandée.;


Objectif secondaire

Evaluer l’efficacité de l’association en mesurant le taux de réponse objective et la survie globale (RECIST v1.1). Evaluer le profil de tolérance de l’association. Déterminer le profil pharmacocinétique (PK) du copanlisib administré en association avec du cétuximab. Evaluer les corrélations potentielles entre l’expression de cibles moléculaires et l’efficacité.


Critère d'inclusion

  • Age ≥ 18 ans.
  • Carcinome épidermoïde de la tête et du cou en rechute et/ou métastatique (oropharynx, cavité buccale, hypopharynx et larynx), histologiquement ou cytologiquement confirmé qui ne peut être traité par un traitement curatif de chirurgie et/ou chimiothérapie et/ou radiothérapie (stade III/IV).
  • Maladie mesurable documentée cliniquement et/ou radiologiquement avec au moins une lésion mesurable de façon unidimensionnelle évaluée par imagerie par résonnance magnétique (IRM) ou par tomographie informatisée (CT-scan) avec examen physique ≥ 10 mm et petit axe des ganglions lymphatiques ≥ 15 mm (RECIST v1.1). Les masses tumorales doivent être effectuées dans le mois précédant le début du traitement.
  • Progression ou rechute documentée radiologiquement après un traitement par cétuximab (en association avec le platine ou après un platine).
  • Traitement préalable à base de platine, sauf contre-indications.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Fonction hématologique dans la semaine précédant l’administration de la 1ère dose : granulocytes > 1 x 109/L, plaquettes > 75 x 109/L, INR et taux de prothrombine (TP)
  • Fonction hépatique : transaminases
  • Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 60 mL/min/1,73 m2 (formule MDRD simplifiée) dans la semaine précédant le début du traitement : si valeur anormale, la mesure doit être répétée une fois après au moins 24 heures avec la formule MDRD simplifiée ou par un recueil sur 24 heures, si le nouveau résultat est dans les normes, il peut être utilisé pour valider le critère d’inclusion ; clairance de la créatinine > 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou créatinine
  • Méthode de contraception efficace pour les patients en âge de procréer durant toute la durée de l’étude et jusqu’à 12 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes après la dernière administration de copanlisib.
  • Test de grossesse urinaire ou sanguin négatif dans la semaine précédant le début du traitement.
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

  • Maladie interstitielle pulmonaire actuelle ou antérieure quelle que soit la gravité et/ou une fonction pulmonaire sévèrement détériorée.
  • Phéochromocytome.
  • Toxicité non résolue (grade > 1 CTCAE) due à un traitement/procédure antérieur, excepté l’alopécie.
  • Antécédents d'hypersensibilité à d'autres anticorps monoclonaux ou aux excipients actifs ou inactifs du médicament à l'étude.
  • Intervention chirurgicale lourde dans les 28 jours, ou une biopsie chirurgicale dans les 7 jours, précédant le début du traitement à l'étude. Les patients doivent avoir récupéré des effets secondaires majeurs dus à l'intervention chirurgicale.
  • Transplantation de moelle osseuse allogénique ou une transplantation d’organe.
  • Transfusion de sang ou plaquettes dans les 7 jours avant le début du traitement.
  • Traitement préalable par des inhibiteurs de la PI3K et/ou mTOR.
  • Patients ayant reçu un traitement anticancéreux (radiothérapie, immunothérapie, chimiothérapie, etc.) ou un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, sauf en cas de progression depuis le dernier traitement.
  • Traitement actuel par d’autres agents antinéoplasiques approuvés ou expérimentaux.
  • Médicaments ou substances agissant en tant qu'inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) dans les 2 semaines avant la 1ère cure et jusqu’à la 1ère visite de suivi.
  • Thérapie immunosuppressive en cours.
  • Facteurs de croissance myéloïdes dans les 2 semaines précédant le début du traitement.
  • Thérapie continue et systémique de corticoïdes à une dose journalière > 15 mg de prednisone (60 mg Solupred®) ou équivalent. Une corticothérapie antérieure doit être arrêtée ou réduite à la dose permise, une semaine avant le scan/IRM de screening et à nouveau avant le début de la 1ère administration du traitement. Si le patient est sous corticothérapie chronique, les corticoïdes doivent être diminués à la dose maximale autorisée. Corticoïdes en application ou inhalés autorisés.
  • Thérapie anti-arythmique (les bétabloquants et digoxine sont permis).
  • Sérologie VIH positive.
  • Sérologie VHB positive (sauf si ADN du VHB négatif).
  • Sérologie VHC positive (sauf si ARN du VHC négatif).
  • Sérologie CMV positive.
  • Dépendance connue à la drogue ou à l'alcool.
  • Patient dans l’incapacité de comprendre le protocole ou de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Patient privé de liberté ou sous mesure de protection juridique.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
  • Métastases du système nerveux central (SNC) actives non contrôlées ou symptomatiques. Les patients sont éligibles si leur maladie est contrôlée par corticostéroïdes pendant au moins 1 mois avant de débuter le traitement.
  • Tumeurs dans les 5 ans avant le début des traitements de l’étude, sauf si traitées de façon curative : cancer du col de l’utérus in situ, cancer de la peau non-mélanome, cancer superficiel de la vessie (Ta, Tsi et T1) ou cancer de la prostate localisé.
  • Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement médical optimal, insuffisance cardiaque congestive de classe 2 (NYHA), angor instable (symptômes de l'angine qui se manifestent au repos) ou angor d'apparition récente (déclarée au cours des 3 derniers mois), infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du traitement à l'étude. Maladie cardiaque active incluant les particularités suivantes : fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) 470 ms sur l'ECG réalisé dans les 14 jours avant le début de traitement.
  • Diabète sucré non contrôlé (les patients ayant un diabète sucré contrôlé de type 1 ou 2 seront incluables seulement dans la phase 2 de l’étude et uniquement si l’hémoglobine glyquée à jeun est ≤ 8.5% au screening).
  • Pathologie médicale connue ou sous-jacente qui rendrait l'administration du médicament à l'étude dangereuse pour le patient ou obscurcirait l'interprétation de la toxicité ou des événements indésirables.
  • Antécédents de crises non maîtrisées, de troubles épileptiques nécessitant un traitement, de troubles du système nerveux central ou de trouble psychiatrique jugés cliniquement significatifs, interférant avec l'observance d'un traitement médicamenteux par voie orale.
  • Diathèse hémorragique actuelle ou antérieure, saignement ou hémorragie ≥ grade 3 dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude.