Étude WO39210 : étude de phase 3 randomisée évaluant l’efficacité de l’atézolizumab chez des patients ayant un carcinome rénal.

Mise à jour : Il y a 5 ans
Référence : RECF3363

Femme et Homme | 18 ans et plus

Extrait

Le carcinome du rein est la tumeur rénale maligne (signifie que la tumeur peut se propager à d’autres parties du corps : c’est ce que l’on appelle métastases) la plus fréquente : il représente environ 85 % des cas de cancer du rein. L’atézolizumab est un anticorps monoclonal permettant de stimuler le système immunitaire du patient contre la tumeur. Cette molécule a déjà montré une efficacité contre le cancer de la vessie. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité de l’atézolizumab chez des patients ayant un carcinome rénal. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du premier groupe recevront de l’atézolizumab par voie intraveineuse (IV). Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 16 cures ou 1 an (selon la durée la plus courte) en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du deuxième groupe recevront un placebo en IV. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 16 cures ou 1 an (selon la durée la plus courte) en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus tous les 3 mois pendant les 3 premières années puis tous les 6 mois.


Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent de l’atézolizumab en IV. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 16 cures ou 1 an (selon la durée la plus courte) en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. - Bras B : les patients reçoivent un placebo en IV. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 16 cures ou 1 an (selon la durée la plus courte) en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients sont revus tous les 3 mois pendant les 3 premières années puis tous les 6 mois.;


Objectif principal

Évaluer l’efficacité de l’atézolizumab.;


Objectif secondaire

Évaluer la sécurité. Établir le profil pharmacocinétique de l’atézolizumab. Évaluer la réponse immunitaire. Établir la relation potentielle de la réponse immunitaire. Évaluer les biomarqueurs exploratoires prédictifs, pronostiques et pharmacodynamiques d’après un échantillon de tissu tumoral archivé et/ou frais et leur association avec la récidive de la maladie. Évaluer la qualité de vie liée à la santé. Évaluer l’état de santé en vue d’une modélisation pharmaco-économique. Évaluer les résultats chirurgicaux, y compris les taux de complications.


Critère d'inclusion

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Carcinome rénal à cellules claires ou sarcomatoïde (différenciation sarcomatoïde, quel que soit le sous-type épithélial primitif) confirmé histologiquement et non préalablement traité dans le contexte adjuvant ou néoadjuvant. Les patients ayant des métastases localisées T2 grade 4, T3a Grade 3-4, T3b/c tout grade, T4 tout grade et TxN+ tout grade, et ceux avec une récidive métachrone pulmonaire traitée par résection sous lobaire ou lobaire, ganglionnaire ou viscérale plus de 12 mois après la néphrectomie et qui bénéficient d’une résection complète en l’absence de signe de la maladie après la métastasectomie sont autorisés. Les patients avec des métastases synchrones ayant eu une résection complète des lésions résiduelles dans le cas d’une métastase surrénalienne isolée traitée par surrénalectomie et de métastases pulmonaires traitées par résection sous-lobaire ou lobaire au moment de la néphrectomie sont également autorisés. Un risque élevé selon la classification TNM n’est pas nécessaire pour les patients avec une récidive métachrone ou synchrone.
  • Néphrectomie totale ou partielle avec lymphadénectomie par voie ouverte, laparoscopie ou avec assistance robotique incluant un curage ganglionnaire chez les patients avec une suspicion de métastases ganglionnaires à l’imagerie préopératoire afin de rendre le patient chirurgicalement sans signe de maladie. Pour les patients présentant une atteinte veineuse clinique ou dont les tumeurs sont cliniquement > 10 cm, un curage ganglionnaire est recommandé mais non obligatoire (sera laissé à l’appréciation du chirurgien). Pour les patients sans signe préopératoire d’une atteinte ganglionnaire abdominale et ceux ne présentant pas de risque accru de métastases ganglionnaires, le curage ganglionnaire n’est pas nécessaire.
  • Marge chirurgicale négative (une marge chirurgicale positive est définie comme une tumeur identifiée au niveau de la marge encrée de graisse péri-néphrétique entourant la pièce de néphrectomie, un signe d’atteinte microscopique au niveau de la marge tumorale ou un signe de tumeur histologiquement envahissante ou adhérente à la paroi de la veine rénale au niveau de la marge tumorale). Les patients ayant un thrombus luminal sans envahissement de la paroi veineuse sont autorisés.
  • Marge chirurgicale finale sans maladie.
  • Échantillons tumoraux réséqués représentatifs fixés dans le formol et inclus en paraffine dans des blocs de paraffine ou au moins 15 lames non colorées (jusqu’à 5 lames seront utilisées pour déterminer l’expression tumorale de PD-L1, les autres seront utilisées pour supporter les objectifs exploratoires et analyses de biomarqueurs donc les patients avec moins de 15 lames non colorées mais plus de 10 peuvent être autorisés après discussion avec le responsable médical) accompagnés d’un compte rendu anatomo-pathologique, en vue d’examens par le laboratoire central et jugés évaluables pour l’expression tumorale de PD-L1 avant l’inclusion dans l’étude (le tissu tumoral doit être de bonne qualité, basé selon le nombre de cellules tumorales totales et viables devant permettre d’établir le statut d’expression de PD-L1). Les échantillons prélevés par aspiration à l’aiguille fine, par brossage, sur culot cellulaire d’épanchement pleural, sur métastases osseuses ou par lavage ne sont pas acceptés. Concernant les échantillons prélevés par biopsie au trocart, au moins trois carottes doivent être soumises pour évaluation. Les patients ayant des échantillons tissulaires supplémentaires issus de procédures réalisées à différents moments au cours de leur carcinome rénal se verront demander (mais pas imposer) de soumettre également ces échantillons en vue d’examens par le laboratoire central (si plusieurs échantillons ont été reçus en provenance de différents sites ou recueillis à différents moments, le score le plus élevé sera retenu).
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Espérance de vie ≥ 24 semaines.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, leucocytes > 2,5 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,3 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (les patients peuvent être transfusés ou recevoir un traitement érythropoïétique pour satisfaire à ce critère).
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS, phosphatases alcaline ≤ 2,5 x LNS, bilirubine ≤ 1,5 x LNS ou ≤ 3 x LNS si maladie de Gilbert, albuminémie ≥ 2,5 g/dL.
  • Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 40 % (les patients avec une coronaropathie connue, une insuffisance cardiaque congestive ne satisfaisant pas aux critères d’inclusion ou une FEVG
  • Fonction de la coagulation : International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x LNS et Temps de Céphaline Activée (TCA) ≤ 1,5 x LNS.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 20 mL/min (formule de Cockroft-Gault).
  • Contraception efficace pour les patientes en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 5 mois après la fin du traitement à l’étude.
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

  • Métastases du système nerveux central confirmées par un scanner avec produit de contraste ou une Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) cérébrale positive dans les 4 semaines avant la randomisation ou atteinte leptoméningée.
  • Métastases cérébrales, osseuses ou autres métastases viscérales réséquées (les patients ayant une métastase surrénalienne homolatérale et ayant une surrénalectomie au moment de la néphrectomie sont autorisés).
  • Métastase confirmée par un scanner pelvien, abdominal et thoracique, positif à l’inclusion dans les 4 semaines précédant la randomisation. Les patients ayant des nodules pulmonaires indéterminés doivent être évalués conformément aux recommandations du protocole (les patients ayant des nodules pulmonaires stables, ne dépassant pas 6 mm, sans forte suspicion clinique de malignité, ou > 6 mm mais avec une lésion histologiquement bénigne ou stable radiologiquement à au moins 4 semaines d’intervalle peuvent être autorisés).
  • Thrombus au niveau de la veine cave inférieure et/ou l’oreillette droite sans thrombectomie pratiquée au moment de la néphrectomie totale.
  • Tumeurs synchrones bilatérales avec des formes héréditaires de carcinome rénal, y compris la maladie de von Hippel Lindau.
  • Antécédent de maladie auto-immune y compris myasthénie, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée à un syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite (les patients ayant un antécédent d’hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d’hormones thyroïdiennes de substitution et ceux ayantun diabète de type 1 contrôlé recevant une dose stable d’insuline sont autorisés ainsi que les patients ayant un eczéma, un psoriasis, un lichen simplex chronique ou un vitiligo, uniquement associé à des manifestations dermatologiques à condition que l’éruption couvre moins de 10 % de la surface corporelle, que la maladie soit contrôlée à l’inclusion et nécessite uniquement l’administration de corticoïdes topiques d’activité faible et n’ait aucune exacerbation aiguë sous-jacente nécessitant un traitement par psoralène plus rayons ultraviolets A, méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine oraux ou corticoïdes d’activité forte ou oraux au cours des 12 derniers mois).
  • Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumopathie), de pneumopathie médicamenteuse, de pneumonie organisée (c’est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou mise en évidence d’une pneumopathie évolutive au scanner thoracique (les patients ayant un antécédent de pneumopathie radique dans le champ d’irradiation sont autorisés).
  • Tuberculose active.
  • Infection sévère dans les 4 semaines précédant la randomisation y compris hospitalisation pour des complications infectieuses, une bactériémie ou pneumonie sévère.
  • Autre maladie résiduelle.
  • Autre pathologie, dysfonctionnement métabolique, anomalie de l’examen clinique ou résultats d’analyses biologiques faisant suspecter une pathologie ou une situation contre-indiquant l’utilisation d’un médicament expérimental ou étant susceptible d’influencer l’interprétation des résultats de l’étude ou faisant courir au patient un risque élevé de complications du traitement.
  • Cancers autres que le carcinome rénal au cours des 5 ans précédant le début du traitement à l’étude. Les patients ayant un cancer de la prostate à faible risque défini par un stade cT1/T2a, score de Gleason ≤ 6 et PSA ≤ 10ng/mL, naïfs de traitement ou ayant été traités de manière définitive par chirurgie ou radiothérapie et qui sont actuellement sous surveillance sont autorisés ainsi que les patient ayant un cancer avec un risque négligeable de métastases ou de décès à condition que le cancer soit traité à visée curative (par ex : carcinome in situ du col de l’utérus traité de manière adéquate, cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde ou carcinome du sein canalaire in situ traité par chirurgie à visée curative) et qu’il n’y ait pas de signe de récidive ou de métastase sur la base de l’imagerie de suivi et des éventuels marqueurs tumoraux spécifiques à la maladie.
  • Maladie cardiovasculaire significative telle que maladie cardiaque NYHA ≥ 3, infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant la randomisation, arythmies instables ou angor instable.
  • Antécédent d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe solide.
  • Traitement anticancéreux autorisé dont chimiothérapie ou hormonothérapie dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l’étude (les patients ayant un traitement hormonal substitutif ou prenant un contraceptif oral sont autorisés).
  • Traitement par tout autre produit expérimental ou participation à une autre étude clinique à visée thérapeutique au cours des 28 jours ou de cinq demi-vies du produit expérimental (selon la durée la plus longue) avant l’inclusion.
  • Traitement par des antibiotiques oraux ou intraveineux à visée thérapeutique dans les 2 semaines précédant la randomisation. Les patients recevant des antibiotiques à visée prophylactique (par exemple, pour la prévention d’une infection urinaire ou d’une bronchopneumopathie chronique obstructive ou en prévision d’une extraction dentaire) sont autorisés.
  • Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude (le vaccin vivant atténué contre la grippe doit être administré uniquement pendant la saison de la grippe et les patients ne doivent pas le recevoir dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude et dans les 5 mois suivant la fin du traitement à l’étude).
  • Traitement antérieur par agonistes du CD137, anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agents ciblant ces voies.
  • Traitement par immunostimulants systémiques (y compris les interférons ou l’interleukine 2) dans les 6 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la durée la plus courte) précédant la randomisation.
  • Traitement par immunosuppresseurs systémiques (y compris les corticoïdes, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, le thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant la randomisation ou nécessité prévisible d’immunosuppresseurs systémiques au cours de l’étude. Les patients ayant reçu un traitement aigu par un immunosuppresseur systémique à une dose ≤ 10 mg de prednisone orale par jour ou équivalent (par ex. 48 heures de corticoïdes pour une allergie aux produits de contraste) ou ayant eu recours à l’utilisation de corticoïdes à une dose ≤ 10 mg de prednisone par jour ou équivalent, de doses de substitution physiologique de glucocorticoïdes et de minéralocorticoïdes (par ex. fluodrocortisone pour une insuffisance surrénalienne non auto-immune) sont autorisés.
  • Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation ou nécessité prévisible d’une procédure chirurgicale majeure pendant l’étude, autre qu’à visée diagnostique.
  • Non rétablissement de la néphrectomie ou de la métastasectomie dans les 12 semaines suivant la randomisation, après l’intervention chirurgicale (la randomisation doit avoir lieu dans les 12 semaines suivant la néphrectomie ou la métastasectomie).
  • Antécédent de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d’hypersensibilité sévères à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
  • Hypersensibilité ou allergie connue aux biopharmaceutiques produits sur cellules ovariennes de hamster chinois ou à l’un des composants contenus dans la formulation de l’atézolizumab.
  • Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.