Étude TRANSFORM : étude de phase 3 randomisée comparant l’efficacité et la tolérance du lisocabtagene maraleucel par rapport au traitement de référence, chez des patients adultes ayant un lymphome non...

Update Il y a 5 ans
Reference: RECF3736

Étude TRANSFORM : étude de phase 3 randomisée comparant l’efficacité et la tolérance du lisocabtagene maraleucel par rapport au traitement de référence, chez des patients adultes ayant un lymphome non hodgkinien à lymphocytes B agressif, réfractaire ou récidivant, à haut risque, éligibles à une greffe.

Woman and Man | Between 18 years et 75 years

Extract

Le lymphome non hodgkinien à cellules B, survient s’il y a une erreur au niveau de la fabrication des lymphocytes. Ils peuvent proliférer en se divisant trop vite et/ou en vivant plus longtemps que les lymphocytes normaux. Les lymphomes non hodgkiniens ne forment pas une maladie unique, mais plutôt un groupe de nombreuses maladies étroitement liées, qui affectent le système lymphatique. Les lymphomes non hodgkiniens sont divisés en 2 sous-types principaux, dont les lymphomes à cellules B qui se développent à partir de lymphocytes B anormaux. Dans les formes peu agressives, la radiothérapie seule ou la chimiothérapie “légère” sont souvent utilisées comme traitement de référence. Pour les formes plus agressives, on a surtout recours à la chimiothérapie, éventuellement associée à des anticorps monoclonaux ou à de la radiothérapie. En cas de rechute ou d’une forme de lymphome dont le pronostic est sévère, un traitement plus intensif, constitué d’une chimiothérapie “lourde”, suivie d’une greffe de cellules souches ou de moelle osseuse peut être nécessaire. Les « cellules CAR T » comme le lisocabtagene maraleucel sont un traitement d’immunothérapie fabriqué à partir des lymphocytes T du patient. Les lymphocytes T sont extraits à partir du sang, modifiés pour être capable de reconnaître les cellules cancéreuses, puis activés et réintroduits dans le sang du patient, pour cibler spécifiquement les cellules cancéreuses. La chimiothérapie lymphodéplétive est destinée à créer un environnement favorable aux cellules CAR T, leur permettant de mieux se développer dans le corps du patient. Elle comprend de la fludarabine qui est un antimétabolite utilisé pour traiter la leucémie lymphocytaire chronique, y compris celle qui n’a pas répondu ou qui est réapparue après un traitement standard et du cyclophosphamide qui empêche la cellule cancéreuse de se diviser. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la tolérance du lisocabtagene maraleucel par rapport au traitement de référence chez des patients adultes ayant un lymphome non hodgkinien à lymphocytes B agressif, réfractaire ou récidivant, à haut risque et éligibles à une greffe. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront le traitement de référence choisi entre les traitements suivants : * Soit du rituximab associé à de la dexaméthasone, de la cytarabine et de la cisplatine. * Soit du rituximab associé à de l’ifosfamide, de l’étoposide et du carboplatine. * Soit du rituximab associé à de la dexaméthasone, de la gemcitabine et du cisplatine. Après le traitement de référence, les patients recevront : * Soit de la carmustine associé à de l’étoposide, de la cytarabine et du melphalan. * Soit 1 greffe de cellules souches hématopoïétique. Les patients du 2ème groupe recevront une chimiothérapie lymphodéplétive par fludarabine et cyclophosphamide pendant 3 jours, associé au lisocabtagene maraleucel 2 jours plus tard. Les patients du 2ème groupe recevront une chimiothérapie lymphodéplétive comprenant de la fludarabine et du cyclophosphamide pendant 3 jours, associé au lisocabtagene maraleucel 2 jours plus tard. Les patients du 1er groupe pourront changer de bras en cas de confirmation d’une progression de la maladie. Les patients seront revus à tous les 15 jours. Les patients du 2e groupe auront des 4 visites supplémentaires lors du 2e mois. Le bilan de suivi comprendra un examen clinique, des prises de sang, une analyse d’urine, une TEP/IRM et une biopsie tumorale réalisée en cas de progression de la maladie. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 3 ans après l’inclusion du dernier patient de l’étude.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras. - Bras A : les patients reçoivent un traitement de référence entre les traitements suivants. * Soit rituximab IV à J1, dexaméthasone PO de J1 à J4, cytarabine IV à J2 et cisplatine IV à J1. * Soit rituximab IV à J1, ifosfamide IV de J2 à J3, étoposide de J1 à J3 et carboplatine IV à J2. * Soit rituximab IV à J1, dexaméthasone PO de J1 à J4, gemcitabine IV de J1 à J8 et cisplatine IV à J1. Le traitement est répété, jusqu’à 3 cures en l’absence de progression de maladie ou de toxicités. Le traitement de référence est suivi par : * Soit la carmustine IV à J1, l’étoposide PO de J1 à J4, la cytarabine IV de J1 à J4 et du melphalan PO à J5. * Soit 1 greffe de cellules souches hématopoïétique. - Bras B : les patients reçoivent une chimiothérapie lymphodéplétive comprenant de la fludarabine IV, du cyclophosphamide IV à J22, J23 et J24 et du lisocabtagene maraleucel IV à J29. Le traitement est répété en l’absence de progression de maladie ou de toxicités. Les patients sont revus tous les 15 jours. Les patients du bras A peuvent changer de bras après confirmation d’une progression de la maladie et ceux du bras B ont des visites supplémentaires à J31, J32, J39 et J43. Le bilan de suivi comprend un examen clinique, des prises de sang, une analyse d’urine, une TEP/IRM et une biopsie tumorale réalisée au moment de la progression de la maladie. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 3 ans après la randomisation du dernier patient de l’étude.;


Primary objective

Comparer l’efficacité du lisocabtagene maraleucel par rapport au traitement de référence par la survie sans événement.;


Secondary objective

Évaluer le taux de réponse complète, la survie sans progression et la survie globale. Évaluer la durée de réponse. Évaluer le taux de réponse globale. Évaluer la tolérance et l’efficacité dans les sous-groupes cliniques, histologiques et moléculaires par le type et la fréquence des événements indésirables, des événements indésirables graves et des anomalies biologiques. Comparer la qualité de vie liée à la santé à l’aide des questionnaires EORTC-QLQ-C30 et EQ-5D-5L. Comparer l’utilisation des ressources hospitalières. Évaluer le taux d’administration complète d’une chimiothérapie à haute dose et de greffes de cellules souches hématopoïétiques. Évaluer la réponse trois mois après la greffe de cellules souches hématopoïétiques.


Inclusion criteria

  • Âge ≥ 18 ans et ≤ 75ans.
  • Lymphome diffus à grandes cellules B histologiquement prouvé, lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et / ou BCL6 avec histologie de lymphome diffus à grandes cellules B (lymphome à double / triple impact), lymphome primitif médiastinal (thymique) à grandes cellules B, lymphome riche en cellules T / histiocytes ou lymphome folliculaire de grade 3B. Une quantité suffisante de matériel tumoral doit être disponible pour une confirmation centrale.
  • Maladie réfractaire ou en rechute dans les 12 mois suivant un traitement de première intention contenant des anticorps CD20 et des anthracyclines.
  • Au moins une lésion positive à la tomographie à émission de positrons au [18F] fluorodésoxyglucose à l’inclusion.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique : leucocytes ≥ 2 x 109/L, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5 x LNS et TCA
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), albumine ≤ 30 g/L et transaminases ≤ 2,5 x LNS (5 x LNS en cas de métastases hépatiques).
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.

Non-Inclusion Criteria

  • Lymphome cutané primitif à grandes cellules B, lymphome diffus à grandes cellules B à virus d'Epstein-Barr ou lymphome de Burkitt.
  • Non éligibles pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques.
  • Présence ou antécédents d'une pathologie du système nerveux central cliniquement significative.
  • Infection fongique, bactérienne, virale ou autre systémique non contrôlée (y compris la tuberculose) malgré un traitement antibiotique ou autre approprié.
  • Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur.
  • Antécédents de tumeurs malignes, autres qu’un lymphome non hodgkiniens récidivant ou réfractaire agressif, sauf si le patient est indemne de la maladie depuis au moins 2 ans. Les patients ayant une tumeur maligne non invasive notamment, un carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau, carcinome in situ du col utérin, carcinome in situ du sein, découverte histologique accidentelle d’un cancer de la prostate (T1a ou T1b), ou autre tumeur solide de stade 1 complètement réséquée présentant un faible risque de récidive sont autorisés.
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 3 (NYHA), angioplastie ou stent cardiaque, infarctus du myocarde, angine instable autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 6 mois précédent l’inclusion.
  • Traitement antérieur par tout produit de thérapie génique.
  • Thérapie antérieure ciblant CD19.
  • Greffe allogénique de cellules souches programmée.
  • Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 2 (CTCAE) liées à liée à un traitement antérieur CTCAE v. 4.03 Grade> 1). Les patients ayant une alopécie, de la fatigue, un manque d’appétit ou des nausées, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou un autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l’investigateur, sont autorisés.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.