Extrait

Les tumeurs solides sont l’ensemble des cancers qui se développent à partir d’une tumeur localisée : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes), et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os). Une tumeur est dite métastatique ou disséminée, lorsque les cellules cancéreuses ont migré à travers le corps, par la voie des vaisseaux sanguins ou lymphatiques et ont colonisé un ou plusieurs autre(s) tissu(s), loin de la tumeur d’origine. Différents organes peuvent être colonisés par ces métastases : os, foie, cerveau, poumon, etc. Mais la nature d’une tumeur reste toujours déterminée par son point de départ. Le traitement de la référence des tumeurs solides métastasiques est la chimiothérapie et la radiothérapie. On détecte la présence de cellules immunitaires dans beaucoup de ces tumeurs. Or, certaines d’entre elles ont la capacité d’éliminer les cellules cancéreuses. Cette capacité potentielle à restaurer l’immunité anti-cancer dans la durée est la base de l’immunothérapie qui est le traitement des tumeurs solides avancées ou métastatiques. Le MK-4621/JetPEI™ est une thérapie génique ciblée qui se fait par la stimulation de la protéine DDX58 qui est impliquée dans la reconnaissance de l'ARN viral, l’expression de certains gènes et la régulation de la réponse immunitaire. Cela permet de réactiver le système immunitaire par l’introduction de cellules mutées qui vont reconnaitre et détruire la tumeur. Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal utilisé comme médicament anticancéreux. Il permet la régression de certaines lésions avec une amélioration de la durée de rémission et s'avère meilleur que l'ipilimumab, tant en termes de tolérance que de durée de survie sans aggravation. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’administration intratumorale / intralésionnelle du MK-4621/JetPEI™ en monothérapie ou associé à du pembrolizumab chez des patients ayant des tumeurs solides avancées/métastatiques ou récurrentes. Les patients seront répartis en 3 groupes : Les patients du 1er groupe recevront du MK-4621/JetPEI™ 1 fois par semaine, pendant 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 6 fois, en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2e groupe recevront une dose de MK-4621 /JetPEI™ 1 fois par semaine, pendant 3 semaines, à des doses régulièrement augmentées par groupe de patients différents, afin de déterminer la dose la mieux adaptée pour l’étape 2, associé à du pembrolizumab administré toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 6 fois, en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 3e groupe recevront du MK-4621/JetPEI™ seul 1 fois puis, après 3 semaines, 1 fois par semaine pendant 3 semaines, à des doses régulièrement augmentées par groupe de patients différents, afin de déterminer la dose la mieux adaptée pour l’étape 2, associé à du pembrolizumab toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété jusqu’à 5 fois, en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Après 5-6 cures, les patients du 2e et 3e groupe recevront du pembrolizumab, jusqu’à 35 cures pendant 2 ans. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 2 ans après le début de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-1b, non randomisé et multicentrique. Les patients sont repartis en 3 groupes : - Groupe 1 : les patients reçoivent du MK-4621/JetPEI™ en intratumoral à J1, J8 et J15. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Groupe 2 : les patients reçoivent du MK-4621/JetPEI™ en intratumoral à J1, J8 et J15 selon un schéma d’escalade de dose, associé à du pembrolizumab IV. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Groupe 3 : les patients reçoivent du MK-4621/JetPEI™ en intrahépatique seul à J1 lors de la 1re cure, puis les patients reçoivent du MK-4621/JetPEI™ selon un schéma d’escalade de dose associé à du pembrolizumab IV à J1. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à 5 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Après 5-6 cures, les patients des groupe 2 et 3 reçoivent du pembrolizumab IV jusqu’à 35 cures pendant 2 ans. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 2 ans après le début de l’étude.;

Objectif principal

- Évaluer la sécurité et la tolérance par la toxicité limitant la dose à 42 jours. - Évaluer la dose recommandée pour l’étape 2. - Evaluer le nombre de patients présentant des événements indésirables jusqu’à 2 ans. - Evaluer le nombre de patients arrêtant le traitement jusqu’à 2 ans.;

Objectif secondaire

Evaluer les paramètres pharmacocinétique. Évaluer le taux de réponse objective selon les critères RECIST 1.1 et iRECIST.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Tumeur solide avancée/ métastatique histologiquement ou cytologiquement confirmée d’après le compte rendu anatomopathologique. Les patients doivent avoir reçu, ou avoir été intolérant à tout traitement connu ayant un bénéfice clinique.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction adéquates des organes.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• BRAS A et B : Au moins 3 lésions définies tel que : au moins 1 lésion cutanée ou sous-cutanée pouvant faire l’objet d’une injection et d’une biopsie. Cette lésion susceptible de recevoir une injection doit être mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou IRM selon les critères de réponse (RECIST 1.1) (lésion 1) ; au moins 1 lésion distincte n’ayant pas reçu d’injection, n’ayant pas été biopsiée, mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou IRM selon les critères de réponse (RECIST 1.1) lésion 2) ; au moins 1 lésion distincte et/ou distante n’ayant pas reçu d’injection mais pouvant faire l’objet d’une biopsie (lésion 3).
• BRAS C :
• Atteinte hépatique métastatique et/ou une lésion hépatique ne dépassant pas un tiers du volume hépatique total chez les patients devant être traités par injection intrahépatique.
• Au moins 2 lésions tel que : au moins 1 lésion hépatique pouvant faire l’objet d’une injection intratumorale et d’une biopsie échographiquement guidée ou guidage par imagerie en coupe (TDM/IRM) et devant être mesurable selon les critères de réponse (RECIST 1.1) ; au moins 1 autre lésion distincte n’ayant pas reçu d’injection, n’ayant pas été biopsiée, qui est mesurable selon les critères de réponse (RECIST 1.1).

Critère de non inclusion

• Antécédents de second cancer. Les patients ayant reçu un traitement potentiellement curatif qui s’est terminé sans signe de cancer depuis 2 ans sont autorisés.
• Antécédents de réirradiation pour un carcinome épidermoïde de la tête et du cou au site prévu d’injection.
• Méningite carcinomateuse et/ou des métastases au niveau du système nerveux central cliniquement actives.
• Infection active nécessitant un traitement.
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
• Antécédents de pneumopathie interstitielle et pneumopathie (non infectieuse) ayant nécessité des corticoïdes ou souffre actuellement de pneumopathie.
• Une ou plusieurs tumeurs en contact direct avec ou englobant un gros vaisseau sanguin et présente une ulcération et/ou des fongosités à la surface de la peau au site prévu d’injection.
• Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement antérieur par chimiothérapie, radiothérapie définitive ou par un traitement anticancéreux biologique dans les 4 semaines (2 semaines pour une radiothérapie palliative) le début du traitement à l’étude.
• Patients ne s’étant pas remis d’une chirurgie lourde sans infection détectable significative.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux biologique antérieur non revenues à un grade ≤ 2 (CTCAE).
• Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux et antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
• Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude. Les patients ayant été exposé préalable a des immunothérapies sont autorisés y compris aux inhibiteurs PD-1 et PD-L1, à condition que les patients n’ayant pas présenté de toxicité liée au médicament de grade ≥ 3 sous monothérapie par un inhibiteur PD-1 ou PD-L1.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire, passée ou actuelle pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole et rendre sa participation à l’étude dangereuse.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement ou projetant de concevoir ou d’engendrer un enfant au cours de la durée prévue de l’étude, à partir de la visite de sélection et jusqu’a 120 jours après le début du traitement à l’étude.
• Bras C : Carcinome hépatocellulaire.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov