C14007 : Essai de phase 1, en escalade de doses, évaluant la tolérance du MLN8237, un inhibiteur de kinase Aurora A, chez des patients ayant un cancer non hématologique, suivi d’un essai de phase 2 év...

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Reference: RECF1811

C14007 : Essai de phase 1, en escalade de doses, évaluant la tolérance du MLN8237, un inhibiteur de kinase Aurora A, chez des patients ayant un cancer non hématologique, suivi d’un essai de phase 2 évaluant l’activité anti tumorale du MLN8237, chez des patients ayant un cancer du poumon, du sein, de la tête et du cou ou un cancer gastro-oesophagien. [essai clos aux inclusions]

Woman and Man | 18 years and more

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L’objectif de cet essai est d’évaluer la tolérance et l’efficacité du MLN8237, un inhibiteur de kinase Aurora A, chez des patients ayant un cancer du poumon, du sein, de la tête et du cou ou un cancer gastro-oesophagien. Phase 1 (uniquement aux Etats Unis) : Les patients recevront des comprimés de MLN8237 PO, deux fois par jour, pendant une semaine. Phase 2 : Les patients recevront un comprimé de MLN8237 à la dose maximale tolérée déterminée au cours de la phase 1. Le traitement durera une semaine et sera suivi d’une période de repos d’au minimum deux semaines.


Scientific Abstract

Il s’agit d’un essai de phase 1, en escalade de doses suivi d’un essai de phase 2, non randomisé et multicentrique. Phase 1 (uniquement aux Etats Unis) : Les patients reçoivent le MLN8237 PO, 2 fois par jour, d’après un schéma d’administation d’1 semaine. Suite à la détermination de la dose et de la fréquence d’administration recommandées pour la phase 2, 20 patients sont inclus pour chaque indication de cancer (étape 1 de la phase 2). Une analyse intermédiaire déterminera le type de cancer pour lequel 25 patients supplémentaires seront inclus (étape 2 de la phase 2). Phase 2 : Les patients reçoivent le MLN8237 PO à la dose maximale tolérée déterminée au cours de la phase 1. Le traitement dure 1 semaine et est suivi d’une période de repos d’au minimum 2 semaines.;


Primary objective

Phase 1 : Evaluer l’innocuité et la tolérance du MLN8237 (formulé en comprimé gastrorésistant), sur un schéma d’administration de 7 jours, pour déterminer la dose recommandée et la fréquence d’utilisation en phase 2. Phase 2 : Estimer l’activité anti tumorale du MLN8237 d’après le taux de réponse globale.;


Secondary objective

Phase 1 : Caractériser les paramètres pharmacocinétiques du MLN8237. Phase 1 : Décrire toute activité antitumorale du MLN8237. Phase 1 : Déterminer la dose pancréatique recommandée en phase 2. Phase 2 : Evaluer la relation entre la réponse clinique et les marqueurs moléculaires de réponse. Phase 2 : Evaluer des mesures additionnelles de l’activité antitumorale, dont le délai de progression, la survie sans progression et la durée de réponse. Phase 2 : Caractériser le profil de sécurité d’emploi du MLN8237.


Inclusion criteria

  • Age ≥ 18 ans.
  • Tumeur solide avancée, non résécable confirmée histologiquement ou cytologiquement.
  • Cancer du poumon non à petites cellules, cancer du poumon à petites cellules, adénocarcinome invasif du sein, cancer à cellules squameuses de la tête et du cou ou adénocarcinome de l’oesophage, de la jonction gastro-oesophagienne ou de l’estomac.
  • Maladie mesurable (critères RECIST version 1.1).
  • Pour les patients de la cohorte du cancer pancréatique : antécédent de traitement régional pour un adénocarcinome du pancréas (tel qu’une pancréatectomie, une opération de Whipple, une gastrectomie partielle ou une radiothérapie régionale) et traitement concomitant avec des enzymes pancréatiques et des inhibiteurs de la pompe à protons.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 75 x 109/L.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min.
  • Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 3 x LNS (ou
  • Volonté et capacité de se soumettre au planning des visites, aux traitements, aux tests de laboratoires et aux autres procédures de l’essai.
  • Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Toute autre condition médicale chronique, sévère ou psychiatrique, telle qu’un diabète incontrôlé ou des résultats d’analyse anormaux, pouvant augmenter le risque associé à la participation à l’essai ou à l’administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l’interprétation des résultats de l’essai.
  • Traitement antérieur par plus de 2 protocoles de chimiothérapie cytotoxique (4 protocoles précédents pour le cancer du sein) dans le cadre d’une forme métastatique ou récurrente, excepté les régimes de chimiothérapie adjuvant ou néo-adjuvant s’ils sont terminés 6 mois avant la chimiothérapie suivante. Il n’y a pas de limite de nombre pour les thérapies non cytotoxiques (hormonale, immunologique ou biologique). Les inhibiteurs de tyrosine kinase (Tarceva® et Iressa®) sont considérés comme étant des composés non cytotoxiques si leur profil de toxicité dominante ne comprend pas d’effets prolongés sur les tissus en prolifération et la moelle osseuse.
  • Traitement antérieur par un agent ciblant Aurora A, dont le MLN8237.
  • Traitement antérieur par une chimiothérapie à haute dose, définie comme une chimiothérapie nécessitant l’utilisation de sang périphérique ou de cellules souches de la moelle osseuse pour la reconstitution hématopoïétique.
  • Antécédent de greffe de moelle allogénique ou toute autre transplantation d’organe.
  • Traitement antinéoplasique systémique au cours des 21 jours précédant la première dose de MLN8237.
  • Radiothérapie sur plus de 25% de la moelle osseuse.
  • Traitement expérimental concomitant ou traitement par tout produit expérimental au cours des 21 jours précédant la première dose du médicament de cet essai.
  • Métastases cérébrales symptomatiques.
  • Toute autre affection maligne diagnostiquée ou traitée au cours des 2 ans précédant la première dose de traitement de l’essai, excepté un cancer de la peau non mélanome ou tout carcinome in situ complètement réséqué.
  • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou antécédent d’insuffisance cardiaque de classe 3 ou 4 (NYHA), angine incontrôlée, arythmie ventriculaire sévère ou ischémie aiguë.
  • Anomalie à l’électrocardiogramme (ECG à 12 dérivations) considérée par l’investigateur comme étant cliniquement significative.
  • Importante chirurgie au cours des 14 jours précédant la première dose de traitement de l’essai.
  • Infection nécessitant une antibiothérapie intraveineuse systémique au cours des 14 jours précédant la première dose de traitement de l’essai ou toute autre infection sérieuse.
  • Incapacité d’avaler des comprimés ou de maintenir le jeûne requis avant et après l’administration de MLN8237.
  • Antécédent de syndrome d’apnée du sommeil incontrôlé ou toute autre condition pouvant entrainer une somnolence diurne excessive, telle qu’une maladie pulmonaire obstructive chronique.
  • Sérologie VIH, VHB, VHC positive.
  • Nécessité d’une anticoagulation systémique (excepté l’aspirine à faible dose ou une anticoagulation à faible dose pour maintenir la perméabilité des dispositifs d’accès veineux). L’héparine à faible poids moléculaire est autorisée si le patient a toléré le traitement avec une dose stable et n’a pas eu de complication de saignement de plus d’un mois.
  • Traitement avec des inducteurs d’enzymes cliniquement significatifs au cours des 14 jours précédant la première dose de MLN8237.
  • Pour les autres patients que ceux de la cohorte du cancer du pancréas : Malabsorption, résection du pancréas ou de l’intestin grêle, nécessité de traitement par des enzymes pancréatiques ou toute autre condition pouvant modifier l’absorption intestinale des médicaments oraux.
  • Femme enceinte ou allaitant.