Étude 1367.1 : étude de phase 1a-1b évaluant la sécurité et la tolérance du BI 894999 chez des patients ayant des tumeurs solides ou un lymphome diffus à grandes cellules B.

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Reference: RECF3576

Woman and Man | 18 years and more

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Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90 % des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes, qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) (exemple : cancer du sein) et les sarcomes, moins fréquents, qui sont issus de cellules de tissu conjonctif (exemple : cancer des os). Le lymphome est un cancer du système lymphatique qui se développe quand une erreur survient au niveau de la fabrication des lymphocytes, conduisant à la production de cellules anormales. Le BI 894999 agit en bloquant la prolifération des cellules tumorales et en induisant leur mort. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et la tolérance du BI 9894999 chez des patients ayant des tumeurs solides ou un lymphome diffus à grandes cellules B. L’étude se déroulera en 2 étapes : Lors de la première étape, les patients ayant des tumeurs solides seront répartis en 2 groupes : Les patients du groupe 1A recevront du BI 894999 tous les jours. La dose du BI 894999 sera régulièrement augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la deuxième étape. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à détermination de la dose maximale tolérée, progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients du groupe 1B recevront du BI 894999 tous les jours pendant 2 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à détermination de la dose maximale tolérée, progression de la maladie ou intolérance au traitement. Ensuite, les patients ayant un lymphome diffus à grandes cellules B recevront du BI 894999 à la dose et au schéma d’administration recommandés établis chez les patients ayant des tumeurs solides jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Lors de la deuxième étape, les patients seront répartis en 4 groupes selon leur pathologie. Tous les patients recevront du BI 894999 à la dose et au schéma d’administration recommandés établis lors de la première étape jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients seront revus 30 jours après la fin du traitement à l’étude.


Scientific Abstract

Information sur l'étude 1367.1 L’étude 1367.1 est une première étude clinique de phase I menée chez l’homme évaluant la sécurité et la tolérance du BI 894999, un BET inhibiteur issu de la recherche de Boehringer-Ingelheim. L’étude 1367.1 est actuellement en cours dans différents centres en Belgique et en France. Le recrutement dans cette étude a débuté en juin 2015. L'étude comporte deux parties: une phase de recherche de dose (phase Ia) et une phase de cohorte d'expansion (phase Ib). Dans la phase Ia, deux schémas de dose ont été étudiés jusqu'à présent chez des patients atteints de tumeurs solides avancées: le schéma A, qui est un schéma de dose continue, dans lequel le BI 894999 est administré par voie orale une fois par jour, sur un cycle de 21 jours. Le schéma B est un schéma de dose intermittent dans lequel BI 894999 est administré par voie orale une fois par jour pendant deux semaines, suivi d’une semaine d’arrêt, sur un cycle de 21 jours. La dose maximale tolérée (DMT) a été établie à 1,5 mg dans le schéma A et à 2,5 mg dans le schéma B. La phase I comprend également une cohorte de recherche de dose dans laquelle le schéma B est étudié chez des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B. La DMT pour ces patients n'a pas encore été établie. Dans la phase Ib, des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules, de cancer de la prostate résistant à la castration, de cancer colorectal et de NUT carcinoma sont recrutés dans quatre cohortes d'expansion. Le NUT carcinoma (NC) est un sous-type rare et agressif de carcinome épidermoïde défini par un réarrangement du gène NUTM1. Il est drivé par les oncoprotéines de fusion NUT résultant de la translocation chromosomique, le plus souvent BRD4-NUT. Il s'agit d'un cancer qui affecte des patients de tout âge, mais majoritairement des adolescents et des jeunes adultes. Il n'existe actuellement aucun traitement efficace contre le NC. Cependant, de petites molécules ciblant directement la partie BRD4 de BRD4-NUT (inhibiteurs du bromodomaine BET), ont montré une activité. _______________________________________________________________________________________________ Il s’agit d’une étude de phase 1a-1b non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend 2 étapes : Étape 1 : les patients ayant des tumeurs solides sont répartis en 2 groupes : - Groupe 1A : les patients reçoivent du BI 894999 PO tous les jours selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à détermination de la dose maximale tolérée, progression de la maladie ou survenue de toxicités. - Groupe 1B : les patients reçoivent du BI 894999 PO tous les jours pendant 2 semaines selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à détermination de la dose maximale tolérée, progression de la maladie ou survenue de toxicités. Ensuite, les patients ayant un lymphome diffus à grandes cellules B reçoivent du BI 894999 PO à la dose et au schéma d’administration recommandés établis chez les patients ayant des tumeurs solides jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Étape 2 (extension de cohortes) : les patients sont répartis en 4 cohortes selon leur pathologie. Tous les patients reçoivent du BI 894999 PO à la dose et au schéma d’administration recommandés établis lors de l’étape 1 jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patients sont revus 30 jours après la fin du traitement à l’étude.;


Primary objective

ETAPE 1 : déterminer la dose maximale tolérée et évaluer la sécurité. ETAPE 2 : évaluer la sécurité.;


Secondary objective

Évaluer l’impact du traitement sur les biomarqueurs au niveau tumoral et au niveau sanguin. ETAPE 1 : évaluer les paramètres pharmacocinétiques du BI 894999. ETAPE 2 : évaluer l’efficacité.


Inclusion criteria

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Espérance de vie ≥ 12 semaines.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 3 mois après la fin du traitement à l’étude.
  • Consentement éclairé signé.
  • POUR LES PATIENTS AYANT UN TUMEUR SOLIDE :
  • Tumeur solide maligne confirmé histologiquement ou cytologiquement à un stade avancé non opérable et/ou métastatique, dont le traitement conventionnel a échoué ou pour lesquels aucune thérapie efficace n’est disponible ou incapacité à prendre les traitements standards.
  • Pour les patients de l’étape 2 : cancer du poumon à petites cellules, cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, cancer colorectal ou carcinome de la lignée médiane NUT avec une lésion tumorale accessible par biopsie (à l’exception des patients ayant un cancer de la prostate qui ne présentent que des lésions métastatiques osseuses ou ayant un cancer de la lignée médiane NUT) et maladie mesurable et en progression dans les 6 mois qui précèdent selon les critères RECIST v1.1 ou les critères PCWG pour les cancers de la prostate résistant à la castration.
  • Pour les patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement en progression (selon les critères RECIST v1.1, à la scintigraphie osseuse avec au moins 2 nouvelles lésions et une croissance du PSA) avec preuve radiologique de métastases du cancer de la prostate de stade M1 ou D2 et métastases à distance évaluables par scintigraphie osseuse, scanner, IRM dans les 28 jours avant le début du traitement à l’étude et ayant eu une castration chirurgicale ou chimique avec un taux de testostérone
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique : polynucléaire neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L.
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 mg/dL (ou ≤ 2 mg/dL en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques.
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL.
  • Pour les patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : PSA ≥ 5 ng/mL (si la maladie est non mesurable selon les critères RECIST 1.1).
  • POUR LES PATIENTS AYANT UN LYMPHOME DIFFUS A GRANDES CELLULES B :
  • Lymphome diffus à grandes cellules B confirmé histologiquement en échec thérapeutique ou non éligible aux traitements standards mais éligible pour recevoir un traitement.
  • Maladie mesurable selon les critères RECIL 2017 sur le scanner.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Fonction hématologique : polynucléaire neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L.
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques).
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL.
  • Pour les patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : PSA ≥ 5 ng/mL (si la maladie est non mesurable selon les critères RECIST 1.1).

Non-Inclusion Criteria

  • Traitement antérieur avec un inhibiteur BET.
  • Toute condition médicale ou abus de substances pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude.
  • Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
  • POUR LES PATIENTS AYANT UN TUMEUR SOLIDE :
  • Progression de la maladie cliniquement significative au niveau cérébral ou maladie leptoméningée dans les 28 jours avant le début du traitement avec le BI 894999.
  • Autre cancer nécessitant la prise en charge par un autre traitement anticancéreux.
  • Antécédent ou présence de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, telle que hypertension, insuffisance cardiaque congénitale NYHA 3, angine de poitrine instable ou arythmie non contrôlée ou infarctus du myocarde dans les 6 mois avant le début de l’étude.
  • Traitement par un anticancéreux systémique ou traitement autre que la radiothérapie palliative dans les 4 semaines ou dans les 5 demi-vies du précédent traitement (selon la durée la plus courte) avant le début du traitement à l’étude. Les patients sous traitement par agoniste ou antagoniste de la LHRH, par stéroïdes (donnés à une dose stable dans les 4 dernières semaines) utilisés en palliatif, par bisphophonates ou dénosumab sont autorisés.
  • Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 selon les critères CTCAE liées aux traitements antérieurs par chimiothérapies, inhibiteurs de tyrosine kinase, traitement hormonal, immunothérapie, vaccins thérapeutiques ou radiothérapie. Les patients ayant de l’alopécie ou des neuropathies sensorielles périphériques de grade 2 sont autorisés.
  • Traitement ou participation à une autre étude clinique interventionnelle dans les 4 semaines ou dans les 5 demi-vies du précédent traitement (selon la durée la plus courte), avant le début du traitement à l’étude.
  • Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
  • POUR LES PATIENTS AYANT UN LYMPHOME DIFFUS A GRANDES CELLULES B :
  • Éligibilité pour un traitement curatif de sauvetage à haute dose suivi par une greffe de cellules souches.
  • Lymphome primaire au niveau su système nerveux central (SNC) ou atteinte du SNC.
  • Infection chronique ou en cours nécessitant un traitement au moment de la sélection ou dans les 2 semaines précédentes.
  • Cancer secondaire nécessitant un traitement anti-cancéreux.
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, infarctus du myocarde dans les 6 mois avant l’entrée dans l’étude, arythmie cardiaque nécessitant un traitement à l’exception des extrasystoles ou troubles mineurs du rythme.
  • Traitement à haute dose avec support de cellules souches dans les 3 mois mois précédant la première visite.
  • Traitement par un anticancéreux systémique ou traitement autre que la radiothérapie palliative dans les 4 semaines ou dans les 5 demi-vies du précédent traitement (selon la durée la plus courte) avant le début du traitement à l’étude.
  • Traitement systémique anti-lymphome diffus à grandes cellules B dans les 2 semaines ou les 5 demi-vies du traitement utilisé (selon la durée la plus courte). Les patients ayant reçu une radiothérapie palliative et des agents utilisés pour des raisons palliatives tels que les stéroïdes (donnés à une dose stable dans les 4 dernières semaines) et des bisphosphonates sont autorisés.
  • Greffe de moelle osseuse allogénique faite précédemment ou transplantation de cellules souches.
  • Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 selon les critères CTCAE liées aux traitements antérieurs. Les patients ayant de l’alopécie ou des neuropathies sensorielles périphériques de grade 2 sont autorisés.
  • Toute condition médicale pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude ou l’évaluation des résultats de l’étude.