Extrait

Le mélanome est le plus agressif des cancers de la peau. On estime que, chaque année, plus de 232 000 cas de mélanome cutané sont diagnostiqués dans le monde et plus de 55 000 décès y sont liés. En général, le mélanome est détecté à un stade précoce et l’exérèse chirurgicale est alors curative dans la plupart des cas. La prise en charge des patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique est plus compliquée. Les traitements de référence pour un mélanome de stade avancé sont les suivantes : l’immunothérapie par inhibiteurs de checkpoint immunitaire comme un anti-PD-1 en monothérapie ou associé à un anti-CTLA-4 ou les thérapies ciblées. Les dernières études ont montré que les mélanomes de stade 3 traités par une association de traitements ciblés avant chirurgie diminue drastiquement les risques de récidive. Le daromun se compose d’une combinaison de deux immunocytokines qui sont des molécules produites par le système immunitaire et agissant à distance sur d’autres cellules pour en réguler leur activité et fonction. Associé à la chirurgie, il a montré une efficacité chez des patients au stade 3/4a. L’objectif de cette étude est d’évaluer l'efficacité du daromun comme traitement néoadjuvant (c’est-à-dire avant la chirurgie) intra-tumorale suivi d'une chirurgie par rapport à la chirurgie seule chez les patients ayant un mélanome de stade 3b/c. Les patients seront répartis en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du daromun 1 fois par semaine pendant 4 semaines suivie d’une chirurgie. Les patients du 2ème groupe recevront une chirurgie 4 semaines après la randomisation. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 60 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du daromun intra-tumoral, 1 fois par semaine pendant 4 semaines suivie d’une chirurgie. - Bras B : les patients ont une chirurgie 4 semaines après la randomisation. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 60 mois.;

Objectif principal

Évaluer la survie sans récurrence.;

Objectif secondaire

Évaluer la survie globale. Évaluer la survie sans récurrence locale. Évaluer la survie sans récidive de métastase à distance. Évaluer le pourcentage de patients dans chaque groupe de traitement ayant des effets indésirables grade ≥3 (CTAE). Évaluer le pourcentage de patients dans chaque groupe de traitement ayant des effets indésirables ou indésirables graves liés au traitement. Évaluer le nombre de patients atteints d'une lésion hépatique induite par le traitement à l’étude. Évaluer le nombre de patients présentant des événements indésirables d'intérêt spécial. Évaluer le pourcentage de sujets présentant des anomalies de laboratoire hématologiques/chimiques. Évaluer le pourcentage de participants présentant des résultats d'anomalie d'électrocardiogramme (ECG) et d'échocardiogramme (ECHO). Évaluer le nombre de sujets présentant une modification significative des valeurs clinique par rapport à la ligne de base lors de l'examen physique. Évaluer le nombre de sujets avec des médicaments concomitants. Évaluer la formation d'anticorps protéiques anti-fusion humains (HAFA) contre L19IL2 et L19TNF. Évaluer le nombre de patients présentant sur leur signes vitaux (tel que, la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la température corporel) un changement cliniquement significatif par rapport à la référence par visite.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Mélanome métastasique de stade 3b/3c étant éligible à une résection chirurgicale complète de toutes les métastases.
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1. Cette lésion doit permettre une injection cutanée ou nodale (10 mm de diamètre le plus long) ou avec de multiples lésions injectables qui, dans l'ensemble, diamètre le plus long de 10 mm.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 24 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5x 109/L, ≥ plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 30µmol/L (ou 2,0 mg/dL) et transaminases ≤ 2,5 x LNS
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche > 50%.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (formule de Cockcroft-Gault) ou
• Fonction hormonale : LDH sérique : 1,5 x LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 3 mois après la fin de du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Mélanome uvéal ou mélanome muqueux
• Preuve de métastases à distance au screening
• Maladie concomitante, qui, de l'avis de l’investigateur pourrait mettre le patient à risque indu ou interférerait avec l'étude.
• Rétinopathie diabétique sévère.
• Maladie auto-immune active.
• Cancer antérieur ou concomitant étant distinct du site primaire ou de l'histologie du cancer évalué dans cette étude. Les patients ayant un carcinome cervical in situ, un carcinome basocellulaire traité, des tumeurs superficielles de la vessie (Ta, Tis et T1), un deuxième mélanome primaire in situ ou tout cancer traité de façon curative ≥ 5 ans avant l'entrée dans l'étude sont autorisés.
• Syndromes coronaires aigus ou subaigus comprenant l'infarctus du myocarde, angine de poitrone instable ou stable de stade sévère dans l’année précédant l’inclusion,
• Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 2, arythmies cardiaques insuffisamment contrôlées, notamment la fibrillation auriculaire, hypertension incontrôlée, maladie vasculaire périphérique ischémique (de grade 2b-4), anomalie cliniquement significative à l’électrocardiogramme et à l’échocardiogramme.
• Traitement à long terme par des corticoïdes ou par immunosuppresseurs. Les patients recevant un traitement à court terme par corticostéroïdes afin de traiter ou de prévenir les réactions d'hypersensibilité aigue sont autorisés.
• Antécédent de transplantation de cellules souches allogéniques ou d’allogreffe d’un organe.
• Traitement anti-cancéreux dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Traitement antérieur par des anticorps monoclonaux dans les 6 semaines précédant l’inclusion.
• Traitement par des facteurs de croissance ou d'agents immunomodulateurs planifié dans les 7 jours précédant l'inclusion.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l’étude. Les patients doivent avoir récupéré de la chirurgie ou de tout traumatisme majeur.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 1 (CTCAE) (les patients ayant une alopécie sont autorisés).
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'IL2, au TNF ou à d'autres protéines/peptides/anticorps humains ou à tout autre constituant des produits expérimentaux.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole ou pouvant interférer avec l’évaluation des résultats de l’étude.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov