Extrait

Les métastases cérébrales sont présentes chez 10 à 20% des patients au diagnostic initial d’un mélanome métastatique et environ 50% des mélanomes cutanées sont positifs pour la mutation BRAF V600. Cette mutation peut augmenter la capacité de croissance et de prolifération des cellules tumorales. L’analyse de la présence de cette mutation est un marqueur utilisé pour guider le choix du traitement. Malgré l’efficacité significative du vémurafénib chez des patients ayant un mélanome avancé porteur de la mutation BRAF V600, la durée de contrôle de la maladie est d’environ 6 mois. La recherche d’association de chimiothérapies chez ces patients est nécessaire pour trouver des stratégies de traitement plus efficaces. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du cobimétinib en association au vémurafénib suivi de l’atézolizumab chez des patients ayant un mélanome non résécable ou métastatique muté pour BRAF V600. Les patients recevront du vémurafénib 2 fois par jour et du cobimétinib pendant 3 semaines. Ce traitement sera répété toutes les 4 semaines pendant 3 mois. En cas de non progression ou si le le traitement n’a pas été interrompu pendant plus de 28 jours, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du vémurafénib 2 fois par jour et du cobimétinib pendant 3 semaines. Ce traitement sera répététoutes les 4 semaines jusqu’à la progression. Puis les patients recevront un traitement par de l’atézolizumab toutes les 3 semaines jusqu’à la progression. Les patients du 2ème groupe recevront de l’atézolizumab toutes les 3 semaines jusqu’à la progression. Puis les patients récévront un traitement par du vémurafénib 2 fois par jour et du cobimétinib pendant 3 semaines ; ce traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à la progression. Les patients seront suivis pendant 4 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée et multicentrique. Les patients reçoivent du vémurafénib 2 fois par jour et du cobimétinib tous les jours pendant 3 semaines. Le traitement est répété toutes les 4 semaines pendant 3 mois. Les patients qui ne montrent pas de progression de la maladie ou qui n’ont pas interrompu le traitement pendant plus de 28 jours sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du vémurafénib PO 2 fois par jour et du cobimétinib PO pendant 3 semaines. Ce traitement est répété toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie. Puis les patients reçoivent un traitement par de l’atézolizumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie. - Bras B : les patients reçoivent de l’atézolizumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie. Puis les patients reçoivent un traitement par du vémurafénib PO deux fois par jour et du cobimétinib PO pendant 3 semaines ; ce traitement est répété toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie. Les patients sont suivis pendant 4 ans.;

Objectif principal

Évaluer la deuxième progression objective de la maladie.;

Objectif secondaire

Évaluer les événements indésirables selon les critères CTCAE v 4.0. Évaluer la survie globale. Évaluer la survie globale à 12 mois et à 24 mois. Évaluer le taux de contrôle de la maladie à 12 mois et à 24 mois. Évaluer le taux de patients avec progression de la maladie qui ne peuvent pas passer à une ligne de traitement subséquente dû à la détérioration de l’indice de la performance et /ou à des métastases cérébrales.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Mélanome localement avancé, non résécable ou métastatique selon les critères AJCC (non résécable de stade IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b ou IVM1c) sans métastases cérébrales actives ou non traitées, toutes les lésions du système nerveux central doivent avoir été traitées avec un traitement stéréotactique ou une chirurgie au moins dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude et le patient ne doit pas avoir de signes de progression de la maladie clinique ou radiographique dans le système nerveux central pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement de l’étude et tous les symptômes neurologiques doivent retourner au niveau de base, le patient ne doit pas avoir de signes de métastases cérébrales nouvelles ou croissantes et ne doit pas avoir pris des stéroïdes dans les 3 semaines précédent le début du traitement de l’étude.
• Maladie mesurable, ex. au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Présence de la mutation BRAF (V600) dans le tissu tumoral.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction organique et cardiaque adéquates.
• Capacité à avaler un traitement par voie orale.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 72h avant le début du traitement de l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases actives du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse.
• Antécédent de métastases leptoméningées.
• Antécédent ou évidence actuelle de rétinopathie séreuse centrale ou occlusion veineuse rétinienne ou des facteurs de prédisposition à ces deux maladies.
• Antécédent de maladie rétinale dégénérative.
• Antécédent de syndrome de Gilbert.
• Fonction gastrointestinale altérée ou maladie gastrointestinale.
• Evidence de maladie pulmonaire interstitielle ou maladie active ou pneumonite non infectieuse.
• Infection active qui nécessite un traitement systémique.
• Tumeur maligne additionnelle qui progresse ou nécessite un traitement actif dans les 5 années avant le début de l’étude.
• Fonction cardiovasculaire altérée ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
• Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement médical.
• Traitement antérieur pour un stade avancé ou métastatique. Un traitement adjuvant antérieur est autorisé (ex. interféron, traitement par l’IL-2, chimiothérapie ou radiothérapie) s’il est terminé au moins 28 jours avant l’inclusion. Les patients en suivi après une étude clinique avec un traitement adjuvant et qui ont progressé peuvent être inclus.
• Traitement avec un médicament expérimental ou non-enregistré dans les 30 jours avant l’inclusion.
• Diagnostic d’immunodéficience ou traitement systémique avec des stéroïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA4 (y compris l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation de cellules T ou les voies des checkpoints immuns.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF (y compris mais non limité au vémurafénib, au dabrafénib, à l’encorafénib et/ou à un inhibiteur de MEK).
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Chirurgie majeure antérieure.
• Réaction d’hypersensibilité aux composants du traitement de l’étude.
• Antécédent de greffe allogénique de cellules souches ou greffe d’un organe solide.
• Condition médicale, psychiatrique, cognitive ou autre significative, y compris un abus d’alcool ou des drogues.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Incapacité légale ou capacité légale limitée.

Liens

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr