Extrait

Le cancer du côlon se développe à partir des cellules qui tapissent la paroi interne du côlon. Dans plus de 80 % des cas, il provient d’une tumeur bénigne, appelée polype adénomateux, qui évolue lentement et finit par devenir cancéreuse. Chaque cancer est unique et se définit notamment en fonction de sa localisation dans le côlon, de sa profondeur dans la paroi, de l’atteinte ou non des ganglions proches du côlon et de la présence ou non de métastases au niveau d’autres organes. Différents types de traitements peuvent être utilisés pour traiter un cancer colorectal, la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et les thérapies ciblées. Ces traitements peuvent être utilisés seuls ou en association. Le trametinib est un inhibiteur d’une protéine qui intervient dans la multiplication des cellules cancéreuses, il bloque donc le développement de la tumeur. Le suppresseur tumoral P53 contrôle l’expression de centaines de milliers de gènes intervenant dans diverses fonctions biologiques parmi lesquels la mort de la cellule. Dans les cas de cancer humain, cette fonction est souvent inactivée rendant les cellules cancéreuses immortelles. Le HDM201 permet de rendre la protéine P53 de nouveau active. L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et la sécurité du trametinib associé avec du HDM201 chez des patients ayant un cancer colorectal de stade avancé ou métastatique avec une mutation RAS/RAF et sans mutation de TP53. Les patients recevront du trametinib à faible 1 fois, puis forte à dose tous les jours pendant 28 jours, associé à du HDM201, 1 fois par semaine pendant 2 semaines. La dose de HDM201 sera régulièrement augmentée par groupe de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors d’une 2ème phase d’étude. Le traitement sera répété tous les 28 jours, en absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus 30 jours après la fin du traitement de l’étude. Ils seront suivis pour une évaluation radiologique de la tumeur, une évaluation du statut clinique et des effets indésirables graves pendant au moins 12 mois après l’entrée du patient dans l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1, à un seul bras et monocentrique. Les patients reçoivent du trametinib PO, à dose faible à J-1, puis à dose forte tous les jours de chaque cure, associé à du HDM201 PO, administré selon un schéma d’escalade de dose, à J1 et J8 de chaque cure. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patients sont revus 30 jours après la fin du traitement de l’étude. Ils sont suivis pour une évaluation radiologique de la tumeur, une évaluation du statut clinique et des effets indésirables graves pendant au moins 12 mois après l’entrée du patient dans l’étude.;

Objectif principal

Évaluer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour une étude de phase 2 de l’HDM201.;

Objectif secondaire

Évaluer le taux de réponse objective après 8 et 16 semaines de traitement. Évaluer la durée de réponse. Évaluer le taux de bénéfice clinique après 8 et 16 semaine de traitement. Évaluer la survie sans progression et la survie globale. Déterminer le profil pharmacocinétique de HDM201 et du trametinib. Évaluer le profil de tolérance du trametinib en association avec HDM201.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement, de stade localement avancé ou métastatique, avec une mutation RAS (ex : KRAS, NRAS ou HRAS) ou BRAF et sans mutation de TP53 déterminé par un séquençage NGS, traité par au moins une ligne de chimiothérapie en phase métastatique ou avancée, avec progression de la maladie documentée par un examen radiologique, présence d’au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 et moins une lésion tumorale biopsiable avec un diamètre ≥ 10 mm, visible par imagerie médicale et accessible de façon répétée par voie percutanée ou endoscopique permettant la collecte de 3 à 4 cores de biopsie.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Échantillon tumoral disponible dans les 36 mois précédant l’inclusion dans l’étude afin de réaliser un séquençage NGS.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x109/L, plaquettes ≥ 100 x109/L, hémoglobine ≥ 9 /dL.
• Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 et TCA ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de CKD), créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, protéinurie ≤ 1 sur bandelette urinaire ou ≤ 1 g/24 h.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (ou bilirubine totale sérique ≤ 3 x LNS chez les patients ayant une maladie de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques ou infiltration hépatique).
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % déterminée par échocardiographie transthoracique, QTcF ≤ 470 ms, pression artérielle systolique
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 4 mois après la fin du traitement de l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Trouble gastro-intestinal ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer significativement l'absorption des médicaments de l’étude (ex : maladie ulcérative, nausée incontrôlée, vomissement, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection intestinale nécessitant un soutien nutritionnel).
• Maladie pulmonaire interstitielle liée à l’administration de médicaments ou pneumonie.
• Hémolyse active.
• Les patients ayant un cancer non susceptible d’avoir un impact sur l’évaluation des critères de jugements de l’étude (ex : carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde de la peau, carcinome in situ du col de l'utérus, cancer de la prostate localisé, autre cancer sans mise en évidence de récidive depuis plus de 2 ans) sont autorisés.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative active, non contrôlée ou avec des antécédents de dysfonctionnements cardiaques (ex : hypertension non contrôlée, maladie vasculaire périphérique, insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 selon la NYHA, arythmie cardiaque, syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude, infarctus du myocarde, angine de poitrine ou péricardite symptomatique dans les 12 mois précédant le début du traitement de l’étude ou présence d’endoprothèse coronaire à élution).
• Facteurs de croissance ciblant la lignée myéloïde (ex : GCSF, GM-CSF, M-CSF) dans les 14 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement par anti-coagulant à dose stable dans les 7 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Tout traitement expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies précédant le début du traitement de l’étude.
• Radiothérapie dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Immunothérapie dans les 21 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Chimiothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude notamment vaccin contre la grippe saisonnière administré par voie nasale (ex : Flu-Mist®). Les vaccins de virus inactivés contre la grippe saisonnière administré par voie injectable sont autorisés.
• Tout traitement concomitant traitement expérimental, chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, hormonothérapie. Les patients traités par hormonothérapie administrée pour d’autre pathologie (ex : insuline pour le diabète ou hormonothérapie de substitution) ou par radiothérapie palliative sont autorisés.
• Tout inducteur et inhibiteur fort ou modéré de CYP3A4/5, tout substrat de CYP3A4/5 avec une marge thérapeutique étroite dans les 24 h précédant et 1 semaine suivant le traitement par HDM201, tout substrat de l’OATP1B1 dans les 24 h précédant et 48 h suivant le traitement par HDM201.
• Sans transfusion dans les 7 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Chirurgie dans les 21 jours précédant le début du traitement de l’étude, toxicités et/ou complications liées à une chirurgie majeure (ex : cicatrisation des plaies) non résolues avant le début du traitement de l’étude.
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 2 selon les critères CTCAE v5.0 liées à un traitement anti-cancéreux antérieur (les patients ayant une alopécie, une neuropathie et des valeurs biologiques normales sont autorisés).
• Hypersensibilité au trametinib et/ou au HDM201 ou à l'un de leurs excipients.
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole ainsi qu’au suivi de l’étude.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale ou trouble gastro-intestinal pouvant significativement altérer l'absorption des médicaments à l’étude (ex : syndrome de malabsorption, résection majeure de l'estomac ou de l'intestin).
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Métastases du système nerveux central actives, symptomatiques, nécessitant des corticostéroïdes, radiologiquement instables dans les 2 mois précédant le début du traitement de l’étude et présentant un risque de saignement.
• Cancer curable par chirurgie ou radiothérapie, précédemment traité par inhibiteur de HDm2 et/ou inhibiteur de MEK.
• Occlusion de la veine rétinienne, rétinopathie séreuse centrale antérieure ou actuelle ou présence de facteur de risques notamment glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire.
• Maladie systémique non contrôlée (ex : hypertension, diabète ou antécédent de syndrome d'hyperviscosité ou d'hypercoagulation).

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov