Extrait

Les syndromes myélodysplasiques constituent un ensemble de maladies caractérisé par la production insuffisante de cellules sanguines matures saines par la moelle osseuse (MO). Les cellules sanguines immatures, appelées blastes s’accumulent dans la MO et le sang et par conséquent, il y a moins de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes sains circulants. Les syndromes myélodysplasiques sont considérés comme une forme de cancer et ils peuvent aussi évoluer en leucémie aiguë myéloblastique chez un tiers des patients. La leucémie myélomonocytaire juvénile est un type rare de cancer du sang qui évolue rapidement s’il n’est pas traité. Elle est causée par des mutations de l’ADN des cellules souches de la MO en croissance et affecte surtout des enfants de moins de six ans. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sureté d’emploi et l’activité d’une chimiothérapie par azacitidine et de la comparer aux contrôles historiques chez des patients pédiatriques ayant un syndrome myélodysplasique avancé nouvellement diagnostiqué ou une leucémie myélomonocytaire juvénile avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les patients seront répartis en deux groupes selon leur maladie : Dans le premier groupe, les patients ayant un syndrome myélodysplasique recevront de l’azacitidine 1 fois par jour pendant les 7 premiers jours d’une cure de 28 jours pour un minimum de 3 cures et un maximum de 6 cures. Dans le deuxième groupe, les patients ayant une leucémie myélomonocytaire juvénile recevront de l’azacitidine 1 fois par jour pendant les 7 premiers jours d’une cure de 28 jours pour un minimum de 3 cures et un maximum de 6 cures. Les patients seront traités pour un minimum de 3 mois et un maximum de 6 mois jusqu’à la greffe ou la progression de la maladie. Le taux de réponse sera évalué à la fin de la troisième cure dans les deux groupes de l’étude. Chaque groupe sera aussi comparé individuellement aux groupes de contrôle historiques en utilisant des données collectées rétrospectivement. Les patients seront suivis pendant 2 ans après la dernière administration du traitement à l’étude. Le suivi ne sera pas arrêté dans le cas où le patient bénéficie d’un nouveau traitement anti-cancéreux ou d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 non-randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Le recrutement se fait selon l’approche en 2 étapes de Simon. - Groupe A : les patients ayant un syndrome myélodysplasique reçoivent de l’azacitidine en IV ou SC 1 fois par jour de J1 à J7 d’une cure de 28 jours pour un minimum de 3 cures et un maximum de 6 cures. - Groupe B : les patients ayant une leucémie myélomonocytaire juvénile reçoivent de l’azacitidine en IV ou SC 1 fois par jour de J1 à J7 d’une cure de 28 jours pour un minimum de 3 cures et un maximum de 6 cures. Les patients sont traités pour un minimum de 3 mois et un maximum de 6 mois jusqu’à la greffe ou la progression de la maladie. Le taux de réponse est évalué à J28 de la troisième cure dans les deux bras de l’étude. Chaque bras est aussi comparé individuellement aux bras de contrôle historiques en utilisant des données collectées rétrospectivement par des analyses par paires. Les patients sont suivis pendant 2 ans après la dernière administration du traitement à l’étude. Le suivi n’est pas arrêté dans le cas où le patient bénéficie d’un nouveau traitement anti-cancéreux ou d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.;

Objectif principal

Déterminer le taux de rémission complète ou partielle selon les critères Cheson 2006 pour le syndrome myélodysplasique et le taux de rémission durable selon les critères Niemeyer 2014 pour la leucémie myélomonocytaire juvénile.;

Objectif secondaire

Evaluer le taux de réponse cytogénétique pour les 2 populations à l’étude. Evaluer la réponse moléculaire pour les patients ayant une leucémie myélomonocytaire juvénile. Déterminer la durée de la réponse (rémission) pour les 2 populations à l’étude. Estimer le délai pour obtenir une réponse pour les 2 populations à l’étude. Estimer le délai avant progression de la maladie pour les 2 populations à l’étude. Déterminer le délai jusqu’à la première greffe de cellules souches et estimer le pourcentage de patients recevant une greffe de cellules souches. Evaluer le temps de survie sans leucémie après la greffe. Evaluer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l’azacitidine. Déterminer le statut de méthylation de l’ADN dans la moelle osseuse.

Critère d'inclusion

• Age > 1 mois et
• Pour le groupe A : Syndrome myélodysplasique primaire ou secondaire avancé nouvellement diagnostiqué, confirmé par une biopsie du sang périphérique et de la moelle osseuse dans les 14 jours précédant la signature du consentement éclairé avec soit une anémie réfractaire avec un excès de blastes (AREB) présentant 2% à 19% de blastes dans le sang périphérique ou 5% à 19% de blastes dans la moelle osseuse soit une anémie réfractaire avec un excès de blastes en transformation (AREB-t) présentant 20% à 29% de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse soit des syndromes myélodysplasiques secondaires comme une leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) sans augmentation de blastes mais avec une anomalie chromosomique.
• Pour le groupe B : Leucémie myélomonocytaire juvénile nouvellement diagnostiquée et confirmée par du sang périphérique et de la moelle osseuse avant la signature du consentement éclairé avec une mutation somatique de PTPN11, KRAS ou NRAS (HbF> 5 x la valeur normale selon l’âge) ou un diagnostic clinique de neurofibromatose de type 1 ;Splénomégalie.
• Espérance de vie ≥ 3 mois, indice de Karnofsky ≥ 60%, échelle de Lansky ≥ 60%.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 2,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : ≤ NCI CTCAE v 4.0 Grade 1 (≤ 1,5 x LNS).
• Fonction hématologique : monocytes du sang périphérique ≥ 1,0 x 109/L, pourcentage de blastes dans le sang périphérique et la moelle osseuse 92% (sans apport additionnel d’O2). (Pour le groupe B)
• Capacité à suivre le calendrier de visites de l’étude et à se conformer aux contraintes du protocole.
• Test de grossesse négatif.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer durant l’étude et au moins 3 mois après la fin du traitement.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Maladie isolée extra-médullaire.
• Infection active et non-contrôlée.
• Atteinte du système nerveux central.
• Atteinte d’un autre organe (NCI – CTCAE v 4.0 Grade 4) qui peut interférer avec l’administration du traitement de l’étude.
• Pour le groupe A : anomalies génétiques indiquant une leucémie aiguë myéloïde à core binding factor, t(8 ;21), inv16, t(16 ;16) et t(15 ;17) ; Insuffisance médullaire héréditaire (anémie de Fanconi, neutropénie sévère congénitale, syndrome de Shwachman-Diamond).
• Pour le groupe B : aberrations moléculaires de la lignée germinale pour CBL, PTPN11, NRAS ou KRAS.
• Toxicité cardiaque (réduction de la fraction
• Traitement par un médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la signature du consentement éclairé.
• Traitement concomitant avec une autre thérapie anti-cancéreuse.
• Traitement antérieur avec un agent déméthylant.
• Allergie à l’azacitidine ou au mannitol.
• Conditions médicales ou anomalies dans les examens de laboratoire qui mettraient le patient en situation de risque inacceptable s’il participait à l’étude.
• Conditions médicales, anomalies dans les examens de laboratoire ou maladies psychiatriques qui peuvent empêcher la participation du patient.
• Conditions pouvant compromettre la capacité d’interprétation des données de l’étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr