Extrait

Le cancer du sein triple négatif représente 15 à 20 % des cas de cancers du sein nouvellement diagnostiqués. Pour ce type de cancer, il n’existe pas de thérapies ciblées approuvées et la chimiothérapie reste le traitement de référence malgré son efficacité limitée. Les récentes recherches sur le cancer montrent l’efficacité des traitements d’immunothérapie qui activent la réponse immunitaire pour attaquer les tumeurs en place. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’atézolizumab, du cobimétinib, de l’ipatasertib, du bévacizumab et du SGN-LIV1A en traitement combiné chez des patientes ayant un cancer du sein triple négatif après progression pendant ou après un traitement de première ligne par chimiothérapie. Cette étude comprendra deux parties : Les patientes participant à la première partie seront réparties de façon aléatoire en 6 groupes. Les patientes du 1er groupe recevront de la capécitabine toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patientes du 2ème groupe recevront de l’atézolizumab le 1er et le 15e jour de chaque cure, associé à de l’ipatasertib une fois par jour le 1er et le 21e jour de chaque cure. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence d’intolérance au traitement et de perte de bénéfice clinique. Les patientes du 3ème groupe recevront le 1er jour de chaque cure de l’atézolizumab associé à du SGN-LIV1A. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence d’intolérance au traitement et de perte de bénéfice clinique. Les patientes du 4ème groupe recevront le 1er jour de chaque cure de l’atézolizumab associé à du bévacizumab. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence d’intolérance au traitement et de perte de bénéfice clinique. Les patientes du 5ème groupe recevront de l’atézolizumab le 1er et le 15e jour de chaque cure, associé à du bévacizumab le 1er et le 15e jour et à du cobimétinib une fois par jour pendant les 3 premières semaines de chaque cure. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence d’intolérance au traitement et de perte de bénéfice clinique. Les patientes du 6ème groupe recevront de l’atézolizumab le premier jour de chaque cure, associé à de la capécitabine deux fois par jour pendant les 2 premières semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence d’intolérance au traitement et de perte de bénéfice clinique. Une biopsie sera effectuée sur toutes les patientes à l’entrée dans l’étude (sauf en cas d’échantillon tumoral prélevé dans les 6 mois précédant l’inclusion dans l’étude) et sur les patientes qui arrêteront le traitement de la partie 1 en raison d’intolérance au traitement, d’une progression de la maladie ou d’une perte de bénéfice clinique. Une biopsie supplémentaire sera effectuée sur les patientes du bras avec biopsies en série obligatoires. Les patientes du 1er groupe de la partie 1 présentant une progression de la maladie ainsi que les patientes des autres groupes présentant une perte du bénéfice clinique pourront être incluses dans l’un des deux groupes de la partie 2 : Les patientes du groupe A de la partie 2 recevront de l’atézolizumab le 1er jour de chaque cure, associé le 1er et le 8e jour à de la gemcitabine et à du carboplatine. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence d’intolérance au traitement ou de perte du bénéfice clinique. Les patientes du groupe B de la partie 2 recevront de l’atézolizumab le 1er jour de chaque cure, associé à de l’éribuline le 1er et le 8e jour. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence d’intolérance au traitement ou de perte du bénéfice clinique. Les patientes seront suivies pour une évaluation tumorale toutes les 6 semaines pendant les 48 premières semaines, puis toutes les 6 à 12 semaines jusqu’à la fin de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b-2 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend deux parties : Partie 1 : les patientes sont randomisées en 6 bras. - Bras 1 : les patientes reçoivent de la capécitabine PO toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. - Bras 2 : les patientes reçoivent de l’atézolizumab en IV à J1 et J15 associé à de l’ipatasertib PO une fois par jour à J1 et J21. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de toxicités et de perte de bénéfice clinique. - Bras 3 : les patientes reçoivent de l’atézolizumab en IV à J1 associé à du SGN-LIV1A en IV à J1. Le traitement est répété toutes les 3 semaines en l’absence de toxicités et de perte de bénéfice clinique. - Bras 4 : les patientes reçoivent de l’atézolizumab en IV à J1 associé à du bévacizumab en IV à J1. Le traitement est répété toutes les 3 semaines en l’absence de toxicités et de perte de bénéfice clinique. - Bras 5 : les patientes reçoivent de l’atézolizumab en IV à J1 et J15 associé à du bévacizumab en IV à J1 et J15 et à du cobimétinib PO une fois par jour de J1 à J21. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de toxicités et de perte de bénéfice clinique. - Bras 6 : les patientes reçoivent de l’atézolizumab en IV à J1 associé à de la capécitabine PO deux fois par jour de J1 à J14. Le traitement est répété toutes les 3 semaines en l’absence de toxicités et de perte de bénéfice clinique. Une biopsie est effectuée sur toutes les patientes à l’entrée dans l’étude (sauf en cas d’échantillon tumoral prélevé dans les 6 mois précédant l’inclusion dans l’étude) et sur les patientes qui arrêtent le traitement de la partie 1 en raison de toxicités, d’une progression de la maladie ou d’une perte de bénéfice clinique. Une biopsie supplémentaire est effectuée sur les patientes du bras avec biopsies en série obligatoires. Partie 2 : les patientes du bras 1 présentant une progression de la maladie ainsi que les patientes des autres bras présentant une perte du bénéfice clinique peuvent être incluses dans l’un des deux bras de la partie 2. - Bras A : les patientes reçoivent de l’atézolizumab en IV à J1 associé à de la gemcitabine en IV à J1 et J8 et à du carboplatine en IV à J1 et J8. Le traitement est répété toutes les 3 semaines en l’absence de toxicités ou de perte du bénéfice clinique. - Bras B : les patientes reçoivent de l’atézolizumab en IV à J1 associé à de l’éribuline en IV à J1 et J8. Le traitement est répété toutes les 3 semaines en l’absence de toxicités ou de perte du bénéfice clinique. Les patientes sont suivies pour une évaluation tumorale toutes les 6 semaines pendant les 48 premières semaines, puis toutes les 6 à 12 semaines jusqu’à la fin de l’étude.;

Objectif principal

Évaluer l’efficacité d’immunothérapies en traitement combiné.;

Objectif secondaire

Évaluer la survie sans progression selon les critères RECIST v1.1 et selon les critères modifiés RECIST liés au système immunitaire. Évaluer le taux de contrôle de la maladie selon les critères RECIST v1.1 et selon les critères modifiés RECIST liés au système immunitaire. Évaluer la survie globale. Évaluer la durée de la réponse selon les critères RECIST v1.1 et selon les critères modifiés RECIST liés au système immunitaire. Évaluer le taux de réponse objective selon les critères modifiés RECIST liés au système immunitaire. Évaluer la sécurité d’immunothérapies en traitement combiné. Caractériser le profil pharmacocinétique (PK) des traitements à l’étude administrés dans le cadre d’immunothérapies en traitement combiné. Évaluer la relation potentielle entre l’exposition aux traitements à l’étude et l’efficacité et la sécurité d’immunothérapies en traitement combiné. Évaluer la réponse immunitaire aux traitements à l’étude. Évaluer les effets potentiels des anticorps anti-médicament. Évaluer les biomarqueurs prédictifs, pronostiques, de sécurité et pharmacodynamiques.

Critère d'inclusion

• POUR LES PARTIES 1 et 2 :
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 et tumeur accessible pour la réalisation d’une biopsie.
• Disponibilité d’un échantillon tumoral représentatif, approprié pour la détermination du statut PD-L1 et/ou du statut des biomarqueurs supplémentaires.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, globules blancs ≥ 2,5 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 × 109/L et Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
• Pour tous les bras à l’exception du bras 3 de la partie 1, fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques), phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques), bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (ou ≤ 3 x LNS en cas de syndrome de Gilbert), albumine sérique ≥ 2,5 g/dL.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction de coagulation : International Normalized Ratio (INR) ou temps de céphaline activée (TCA) ≤ 1,5 x LNS.
• Contraception efficace pour les patientes en âge de procréer pendant la durée de l’étude.
• Consentement éclairé signé.
• POUR LA PARTIE 1 :
• Femme d’âge ≥ 18 ans.
• Cancer du sein triple-négatif métastatique ou localement avancé confirmé histologiquement.
• Signes radiologiques/objectifs de récidive ou de progression de la maladie après une ligne de chimiothérapie pour le traitement du cancer du sein métastatique.
• Échantillon tumoral représentatif disponible, approprié pour la détermination du statut PD-L1 et/ou des statuts des biomarqueurs supplémentaires, sous la forme d’un échantillon fixé au formol et inclus dans un bloc de paraffine (FFIP) ou au moins 18 lames contenant des coupes consécutives fraîches et non colorées présentés avec un compte-rendu d’anatomo-pathologie.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Pour le bras 3, fonction hépatique : transaminases ≤ 1,5 x LNS (ou ≤ 3 x LNS en cas de métastases hépatiques), phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques), bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (ou ≤ 3 x LNS en cas de syndrome de Gilbert), albumine sérique ≥ 2,5 g/dL.
• Pour le bras 5, fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche dans les valeurs normales du centre ou ≥ 50 %.
• POUR LA PARTIE 2 :
• Pour le bras 1 (bras témoin) : capacité à commencer le traitement de l’étape 2 dans les 3 mois suivant la survenue d’une toxicité inacceptable ou d’une progression de la maladie selon les critères RECIST v1.1 pendant le traitement de l’étude.
• Pour les bras 2 à 6 (bras expérimentaux) : capacité à commencer le traitement de l’étape 2 dans les 3 mois suivant la survenue d’une toxicité inacceptable non liée à l’atézolizumab, d’une progression de la maladie ou d’une perte de bénéfice clinique pendant le traitement de l’étude.
• Disponibilité d’un échantillon tumoral prélevé par biopsie à l’arrêt du traitement à l’étude à l’étape 1.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).

Critère de non inclusion

• POUR LES PARTIES 1 et 2 :
• Douleur incontrôlable liée à la tumeur.
• Métastases symptomatiques, non traitées ou à progression active dans le système nerveux central.
• Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlés nécessitant des procédures de drainage récurrentes.
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique.
• Antécédents de maladie leptoméningée.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumopathie médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique, ou signe de pneumopathie active sur la tomodensitométrie thoracique effectuée à la sélection.
• Tuberculose active.
• Antécédents de tumeur maligne autre qu’un cancer du sein dans les 2 ans précédant la sélection.
• Maladie cardiovasculaire significative.
• Hémorragie ou saignement de grade ≥ 3 dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Prise d’antibiotiques thérapeutiques par voie orale ou intraveineuse au cours des 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement anticoagulant à dose instable au cours des 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement par des agents immunostimulateurs systémiques dans les 4 semaines ou les 5 demi-vies du traitement avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement par des immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou besoin prévu d’un traitement par des immunosuppresseurs systémiques pendant l’étude.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou besoin prévu de ce type de vaccination pendant le traitement par atézolizumab ou au cours des 5 mois suivant la dernière administration d’atézolizumab.
• Antécédents d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe solide.
• Antécédents de réactions allergiques sévères, anaphylactiques ou d’autres réactions à des anticorps chimériques ou humanisés, ou à des protéines de fusion.
• Hypersensibilité connue aux produits dérivés des cellules ovariennes de hamster chinois ou à des anticorps humains recombinants.
• Hypersensibilité ou allergie connue à l’un des traitements à l’étude ou à l’un de leurs excipients.
• Incapacité à avaler un traitement ou problème de malabsorption.
• Toute autre maladie, tout dysfonctionnement métabolique ou tout résultat d’examen clinique ou d’analyses biologiques constituant une contre-indication à l’utilisation d’un médicament expérimental, pouvant interférer avec l’interprétation des résultats ou pouvant faire courir à la patiente un risque élevé de complications liées au traitement.
• Toute condition pouvant empêcher la patiente de se conformer aux contraintes du protocole.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• POUR LA PARTIE 1 :
• Progression clinique rapide de la maladie, métastases viscérales engageant le pronostic vital ou besoin d’un contrôle rapide des symptômes et/ou de la maladie.
• Traitement antérieur par l’un des traitements de l’étude.
• Traitement antérieur visant à bloquer la co-stimulation des lymphocytes T ou les points de contrôle immunitaire.
• Traitement par un médicament en phase d’expérimentation au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement systémique contre le cancer du sein triple-négatif dans les 2 semaines ou les 5 demi-vies du traitement précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement par sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés.
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 1, à l’exception de l’alopécie de tout grade et d’une neuropathie périphérique de grade ≤ 2.
• Antécédents de réactions graves et inattendues au traitement par fluoropyrimidine.
• Absence totale connue d’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase.
• POUR LE BRAS 2 :
• Hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie de grade ≥ 2 non contrôlée ou non traitée.
• Syndrome du QT long congénital ou intervalle QT corrigé > 480 ms (formule de Fridericia) à la sélection, antécédents ou présence d’une anomalie cliniquement significative à un ECG.
• Traitement par des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans les 2 semaines ou les 5 demi-vies précédant le début du traitement de l’étude.
• POUR LE BRAS 3 :
• Neuropathie de grade ≥ 2.
• Antécédents documentés d’événement vasculaire cérébral, d’angor instable, d’infarctus du myocarde ou de symptômes cardiaques correspondant à une insuffisance cardiaque congestive de classe III-IV selon les critères de la NYHA dans les 6 mois précédant l’inclusion dans l’étude.
• Radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement antérieur par SGN-LIV1A ou traitement antérieur par un agent biologique à base de monométhyl auristatine E.
• Hypersensibilité connue à tout excipient contenu dans la formulation pharmaceutique du SGN-LIV1A.
• POUR LE BRAS 4 et 5 :
• Tumeur métastatique impliquant les voies respiratoires principales ou des vaisseaux sanguins, ou masses tumorales médiastinales en position centrale.
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-oesophagienne, de perforation gastro-intestinale ou d’abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude.
• Antécédents d’occlusion intestinale et/ou de signes ou symptômes cliniques d’occlusion dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude.
• Signe de circulation d’air dans le ventre non expliquée par une paracentèse ou une procédure chirurgicale récente.
• Plaie majeure ne cicatrisant pas ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
• Antécédents de processus inflammatoire intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude.
• Protéinurie détectée par analyse d’urine sur bandelette réactive ou > 1,0 g de protéines dans un échantillon d’urines de 24 heures.
• Hypertension artérielle insuffisamment contrôlée.
• Antécédents d’épisodes d’hypertension ou d’encéphalopathie hypertensive.
• Maladie vasculaire significative dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude.
• Antécédents d’hémolyse au cours du mois précédant le début du traitement de l’étude.
• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante.
• Traitement en cours ou récent par aspirine (> 325 mg/jour) ou traitement par dipyramidole, ticlopidine, clopidorgrel et cilostazol.
• Traitement en cours ou récent par anticoagulants ou agents thrombolytiques à pleine dose par voie orale ou parentérale à des fins thérapeutiques.
• Traitement quotidien chronique par un anti-inflammatoire non stéroïdien.
• Radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou dans les 2 mois pour une radiothérapie abdominale/pelvienne.
• Biopsie au trocart ou autre procédure chirurgicale mineure, à l’exception de la mise en place d’un dispositif d’accès vasculaire, dans les 3 jours précédant la première administration de bévacizumab.
• Opération chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique significative dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou chirurgie abdominale, intervention abdominale ou lésion traumatique abdominale significative dans les 2 mois précédant le début du traitement de l’étude.
• POUR LE BRAS 5 uniquement : Antécédents ou signes de pathologie rétinienne à l’examen ophtalmologique.
• POUR LA PARTIE 2 :
• Syndrome du QT long congénital.
• Incapacité à tolérer l’atézolizumab au cours de l’étape 1.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov