Etude PRODIGE 54 - SAMCO : étude de phase 2 randomisée, multicentrique comparant l’efficacité et la tolérance de l’avélumab versus un traitement standard en 2ème ligne chez des patients ayant un cance...

Update Il y a 3 ans
Reference: RECF3257

Etude PRODIGE 54 - SAMCO : étude de phase 2 randomisée, multicentrique comparant l’efficacité et la tolérance de l’avélumab versus un traitement standard en 2ème ligne chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique et une instabilité microsatellitaire (MSI).

Woman and Man | 18 years and more

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Le cancer colorectal, qu’on appelle parfois « cancer de l’intestin », touche le côlon (gros intestin) et le rectum. Il se développe généralement très lentement, soit sur une période de 5 à 10 ans, avant de s’étendre à d’autres parties du corps. On distingue aujourd’hui deux principaux mécanismes de développement de ce cancer : l’instabilité chromosomique impliquée dans environ 80 % des CCR et l’instabilité microsatellitaire (IMS) impliquée dans 12 à 15 % des CCR. Il est important de pouvoir déterminer le mécanisme de développement de ce cancer pour adapter le traitement anticancéreux. L’objectif de cet essai est de comparer deux traitements sur la survie sans progression des patients ayant un cancer colorectal métastatique avec instabilité microsatellitaire. Les patients seront repartis de façons aléatoires en 2 groupes. Les patients du premier groupe recevront une chimiothérapie appelée FOLFOX s’ils ont reçu une chimiothérapie FOLFIRI en 1ère ligne, ou une chimiothérapie FOLFIRI s’ils ont reçu une chimiothérapie FOLFOX en 1ère ligne et au choix de l’investigateur si les patients ont reçu une fluoropyrimidine seule. L’investigateur choisira s’il associe au FOLFOX ou au FOLFIRI une thérapie ciblée telle que cétuximab, panitumumab, bévacizumab ou aflibercept. Les patients recevront une cure tous les 2 semaines. Les patients du deuxième groupe recevront une prémédication obligatoire par antihistaminique et paracétamol par infusion intraveineuse ou équivalent oral, approximativement 30 à 60 minutes avant chaque injection d’avélumab. Les patients recevront une cure d’avélumab toutes les 2 semaines. Les patients sont suivis toutes les 8 semaines pendant le traitement puis tous les 2 à 3 mois après l’arrêt du traitement jusqu’à progression de la maladie.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 2 randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (référence) : les patients reçoivent soit du FOLFOX s’ils ont reçu du FOLFIRI en 1ère ligne, soit du FOLFIRI s’ils ont reçu du FOLFOX en 1ère ligne et au choix de l’investigateur si les patients ont reçu une fluoropyrimidine seule. L’investigateur choisi s’il associe au FOLFOX ou au FOLFIRI une thérapie ciblée telle que cétuximab ou panitumumab ou bévacizumab ou aflibercept. Les patients reçoivent une cure tous les 2 semaines. - Bras B (expérimental) : les patients reçoivent une prémédication obligatoire par antihistaminique et paracétamol en IV ou équivalent oral, approximativement 30 à 60 minutes avant chaque dose d’avélumab IV. Ce traitement est répété toutes les 2 semaines. Les cures sont répétées jusqu’à progression clinique ou radiologique, toxicité inacceptable, refus du patient de continuer le traitement ou décision de l’investigateur. Les patients sont suivis toutes les 8 semaines pendant le traitement puis tous les 2 à 3 mois après l’arrêt du traitement jusqu’au décès. Une étude ancillaire sur prélèvement biologique (sang) et échantillon de tumeur (primitif et/ou métastase(s)) pour rechercher les facteurs prédictifs de réponse au traitement et pronostiques est aussi réalisée.;


Primary objective

Comparer entre les deux bras de traitement (bras A : chimiothérapie de 2ème ligne, bras B : avélumab) la survie sans progression en relecture centralisée (RECIST 1.1 pour le bras A et iRECIST 1.1 pour le bras B).;


Secondary objective

Evaluer le délai jusqu’à progression (RECIST et iRECIST). Déterminer la survie globale (médiane). Déterminer le délai jusqu’à la meilleure réponse (RECIST et iRECIST). Evaluer le taux de réponse. Evaluer la meilleure réponse sous traitement (RECIST et iRECIST). Evaluer les toxicités selon NCI-CTC v4.0. Déterminer la profondeur de réponse. Déterminer la fonte tumorale précoce à 8 semaines. Evaluer le taux de résection secondaire (R0 et R1). Evaluer la réponse histologique en cas de résection secondaire (critères TRG). Déterminer l’évolution des marqueurs tumoraux (ACE). Evaluer la qualité de vie (QLQ C30).


Inclusion criteria

  • Age ≥ 18 ans.
  • Adénocarcinome colorectal histologiquement prouvé avec métastase(s) non résécable(s).
  • Tumeur MSI-H déterminée par immunohistochimie et/ou par biologie moléculaire.
  • Au moins une cible mesurable selon les critères RECIST v1.1.
  • Statut mutationnel RAS et BRAF.
  • Patient en échec (progression ou toxicité inacceptable) d’une mono ou bichimiothérapie à base de fluoropyrimidine +/- irinotécan +/- oxaliplatine avec ou sans cétuximab, bévacizumab, panitumumab ou aflibercept.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Espérance de vie ≥ 3 mois.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1500 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL, taux de prothrombine > 60%.
  • Fonction hépatique : bilirubinémie totale ≤ 25 µmol/L, transaminases ≤ 3 x LNS (si patient avec métastase hépatique ASAT, ALAT LIN, Mg2+ > LIN, Ca2+ > LIN.
  • Bloc tumoral disponible.
  • Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer.
  • Contraception efficace chez les patients (homme ou/et femme) en âge de procréer.
  • Affiliation à un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Patient éligible d’emblée à un traitement curatif (chirurgical ou/et percutané) après discussion en RCP.
  • Patient ayant progressé sous FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI en 1ére ligne.
  • Métastase cérébrale.
  • Tuberculose active.
  • Traitement antérieure par anti-PD1 ou anti-PDL1.
  • Infection nécessitant une thérapie systémique.
  • Maladie auto-immune qui pourrait être aggravée lors du traitement par un agent immuni-stimulateur.
  • Traitement immunosuppresseur au long cours (les patients nécessitant une corticothérapie sont éligibles si ils sont administrés à la dose ≤ à l’équivalent de 10 mg de prednisone par jour), l’administration de stéroïdes par une voie entrainant une exposition minimale systémique (cutanée, rectale, oculaire ou inhalation) est autorisée.
  • Patients transplantés, séropositifs pour le VIH ou autres syndromes d’immunodéficience.
  • Sérologie VHB ou l VHC positive attestant d’une infection active.
  • Hypersensibilité sévère connue aux anticorps monoclonaux (les réactions au cétuximab ne sont pas une contre-indication) ou antécédent de choc anaphylactique, ou d’asthme non contrôlé.
  • Toute contre-indication spécifique ou allergie connue aux médicaments utilisés dans l’étude.
  • Neuropathie sensitive périphérique avec gène fonctionnelle.
  • Persistance de toxicités liées à la chimiothérapie de 1ère ligne de grade ≥ 2 (NCI-CTC v4.0).
  • Vaccination dans le 4 semaines précédant le début du traitement.
  • Déficit connu en DPD.
  • Intervalle QT/QTc > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes.
  • Atteintes suivantes au cours des 6 mois précédant l’inclusion : infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable, pontage aorto-coronarien, insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA II, III ou IV, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
  • Toute affection évolutive non équilibrée au cours des 6 derniers mois : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire.
  • Pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire ou toute autre insuffisance respiratoire sévère connue (VEMS
  • Antécédent de maladie inflammatoire digestive, d’occlusion ou de sub-occlusion non résolue sous traitement symptomatique.
  • Antécédent de pathologies malignes dans les 5 dernières années à l’exception du carcinome cutané basocellulaire ou du carcinome in situ du col utérin correctement traités.
  • Patient déjà inclus dans un autre essai thérapeutique avec une molécule expérimentale en cours de traitement ou dont le traitement s’est terminé moins de 4 semaines avant l’inclusion.
  • Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.
  • Patient privé de liberté ou sous tutelle.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement