Étude CATRIPCA : étude de phase 1 évaluant l’efficacité pembrolizumab associé à du debio-1143 chez des patients ayant un cancer du pancréas ou colorectal de stade avancé ou métastatique, ne présentant...

Update Il y a 3 ans
Reference: RECF3852

Étude CATRIPCA : étude de phase 1 évaluant l’efficacité pembrolizumab associé à du debio-1143 chez des patients ayant un cancer du pancréas ou colorectal de stade avancé ou métastatique, ne présentant pas une instabilité des microsatellites élevée.

Woman and Man | 18 years and more

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Les cancers colorectaux et les cancers du pancréas exocrine sont les cancers gastro-intestinaux les plus communs des pays occidentaux. Le pancréas est un organe du système digestif situé derrière l'estomac. Le pancréas aide à la digestion et joue un rôle majeur dans la régulation du taux de glucose dans le sang. La plupart des tumeurs se situent sur la tête du pancréas, partie de l'organe proche de l'intestin. L’intestin est constitué de l’intestin grêle et du gros intestin dont font partie le côlon et le rectum. Le cancer colorectal est une tumeur maligne qui prend naissance dans les cellules du côlon ou du rectum. Il évolue très lentement. L’instabilité des microsatellites survient lorsque les gènes qui corrigent l’ADN lors de la division cellulaire, appelés gènes de réparation ne fonctionnent pas correctement. Lorsque la chirurgie n'est pas possible le traitement par chimiothérapie avec ou sans traitement ciblé est le traitement de référence. Le debio-1143 possède des propriétés immunomodulatrices, c’est-à-dire qu’il modifie le déroulement des réactions du système de défense de l’organisme. Il est souvent associé avec des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire comme le pembrolizumab. Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal qui bloque le récepteur PD-1 et provoque l'activation des réponses du système de défense de l’organisme (système immunitaire) contre les cellules tumorales. Il est utilisé dans le traitement des patients ayant des cancers colorectaux en instabilité microsatellite ou non résécables et/ou métastatiques. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité pembrolizumab associé à du debio-1143 chez des patients ayant un cancer du pancréas ou colorectal de stade avancé ou métastatique, ne présentant pas une instabilité des microsatellites élevée. L’étude comprendra 2 étapes. Durant la 1re étape, les patients recevront du pembrolizumab toutes les 3 semaines associé à du debio-1143 deux premières semaines d’une cure de 3 semaines. La dose du debio-1143 sera régulièrement augmentée par groupe de patient afin de déterminer la dose la mieux adaptée lors de la 2e étape. Le traitement sera jusqu’à 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Durant la 2 e étape les patients recevront du pembrolizumab toutes les 3 semaines associé à du debio-1143 les deux premières semaines d’une cure de 3 semaines à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la 1re étape. Le traitement sera en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 24 mois après le début de l’étude.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisés et multicentrique. L’étude comprend 2 phases : Phase 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent du pembrolizumab IV toutes les 3 semaines associé à du debio-1143 PO de J1 à J14 d’une cure de 3 semaines selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est jusqu’à 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Phase 2 (expansion de cohortes) : les patients reçoivent du pembrolizumab IV toutes les 3 semaines associé à du debio-1143 PO de J1 à J14 d’une cure de 3 semaines à la dose recommandée établie lors phase 1. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 24 mois après le début de l’étude.;


Primary objective

Étape 1 : Évaluer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2 à 3 semaines. Étape 2 : Évaluer l’efficacité par le taux de réponse objective à 12 semaines.;


Secondary objective

Évaluer la durée de la réponse. Évaluer la proportion de patients avec une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable selon RECIST v1.1. Évaluer le taux de réponse global, le taux de contrôle de la maladie. Evaluer la survie sans progression. Évaluer la survie globale. Évaluer la nature, la fréquence et le grade des événements selon CTCAE v5.0. Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du debio-1143.


Inclusion criteria

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Confirmation histologique d’un adénocarcinome selon l’échelle de l’AJCC soit du pancréas de stade 3 ou 4 préalablement traité par au moins une ligne de chimiothérapie soit d’un adénocarcinome du côlon ou du rectum de stade 4 préalablement traité par au moins une ligne de chimiothérapie à base de 5-FU, oxaliplatine, irinotécan, plus bevacizuma si le patient est éligible, plus un anti-EGFR si CRC présentant un gène Ras non muté.
  • Au moins une lésion mesurable en progression radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
  • Lésion tumorale biopsiable avec un diamètre ≥ 10 mm, visible par imagerie médicale et accessible de façon répétée par voie percutanée ou endoscopique permettant la collection de matériel tumoral sans risque inacceptable pour les patients et permettant la collecte de 3 cores de biopsie, idéalement 4 cores.
  • Tissu tumoral archivé documenté fixé au formol et inclus en paraffine de la tumeur primaire et/ou d’une métastase.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Espérance de vie ≥ 3 mois.
  • Fonction hématologique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction de coagulation dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude : INR ˂ 1,5 x LNS et TCA
  • Fonction hépatique précédant le début du traitement à l’étude : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert) et transaminases ≤ 3 (≤ 5 x LNS en cas des métastases hépatiques).
  • Fonction rénale précédant le début du traitement à l’étude : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
  • Contraceptions efficaces pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 3 mois après la fin de du traitement à l’étude.
  • Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Tumeur avec instabilité microsatellitaire de type MSI-H ou un défaut du système de réparation MMR.
  • Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 3 mois précédents ou antécédents de maladie auto-immune grave cliniquement documentée, ou un syndrome nécessitant la prise de corticoïdes par voie systémique ˃à 10 mg/j de prednisone ou autre molécule équivalente ou de médicaments immunosuppresseurs. Les patients ayant un vitiligo ou un psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique dans les 2 ans précédentes l’étude, une maladie de Raynaud, un asthme, une utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou des injections locales de stéroïdes, une hyperthyroïdie ou une hypothyroïdie stable à l'hormonothérapie substitutive ou au syndrome de Sjorgen sont autorisés.
  • Antécédents de pneumonie non infectieuse ou pneumonie active nécessitant le recours à un traitement par des corticoïdes, ou une maladie pulmonaire interstitielle documentée.
  • Patients présentant une affection médicale grave ou incontrôlée nécessitant un traitement systémique.
  • Tuberculose active.
  • Autre type cancer connu en progression ou nécessitant un traitement actif. Les patients ayant un le carcinome basocellulaire, un cancer de la peau non mélanomateux ou un cancer du col de l’utérus in situ traités par des traitements à visée curative sont autorisés.
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 2 (NYHA), accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angine de poitrine, arythmie, insuffisance cardiaque congestive infarctus du myocarde ou de myocardite dans les 6 mois précédant l’étude.
  • Tout traitement à visée curative.
  • Traitement par des activateurs ou inhibiteurs puissants de la P-gp.
  • Traitement par corticoïdes dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude, les immunosuppresseurs doivent être arrêter avant le début du traitement de l’étude. Les patients traités par prednisone sont autorisés.
  • Traitement par un anticorps monoclonal dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
  • Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
  • Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137ou anti-CTLA-4 y compris l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les points de contrôle immunitaire.
  • Traitement par radiothérapie. Les patients ayant une radiothérapie palliative sur une lésion symptomatique et non-ciblée ou sur une lésion cérébrale sont autorisés après consultation du promoteur.
  • Traitement par chimiothérapie ; thérapie ciblée ; thérapie d’origine biologique incluant toute immunothérapie non mentionnée dans ce protocole.
  • Antécédent d’allogreffe de moelle osseuse ou greffe d’un organe solide.
  • Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte dans les 14 jours suivant le début du traitement à l’étude. Les patients ayant une résection d’un cancer de la peau ou une biopsie lors du screening, ou une lésion traumatique significative sont autorisés. Les patients ayant subi une chirurgie majeure, sans toxicité/complication persistante avec une plaie cicatrisée avant le début du traitement de l’étude sont autorisés.
  • Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 2 (CTCAE). Les patients ayant une alopécie, une neuropathie sont autorisés.
  • Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux. Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
  • Traitement par une molécule expérimentale
  • Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
  • Toute condition médicale, psychiatrique ou troubles liés à l'abus de drogues ou toute condition, ou traitement, ou valeurs anormales d’analyse médicale pouvant interférer avec les résultats de l’étude ou pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Incapacité à avaler un traitement.
  • Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.