Extrait

Le cancer de la vessie est le neuvième cancer le plus fréquent dans le monde. Le carcinome urothélial représente la grande majorité des cancers de la vessie. Le traitement standard des cancers de la vessie métastatiques ou non opérables consiste en l’administration d’une chimiothérapie à base de cisplatine associée à de la gemcitabine ou du méthotrexate, de la vinblastine et de la doxorubicine. Dans les cas d’intolérance au traitement à base de cisplatine, un traitement associant la carboplatine et la gemcitabine est souvent proposé comme alternative thérapeutique. Le nivolumab et l’ipilimumab sont des traitements d’immunothérapie qui agissent sur le système immunitaire du patient pour le rendre apte à attaquer les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du nivolumab associé à l’ipilimumab ou associé à une chimiothérapie standard par rapport à la chimiothérapie standard seule chez des patients ayant un cancer urothélial métastatique ou non opérable et non traité. Les patients seront répartis selon leur éligibilité au traitement par cisplatine puis ils seront répartis aléatoirement en quatre groupes. Les patients non éligibles au traitement par cisplatine seront répartis de façon aléatoire dans les deux premiers groupes uniquement. Les patients éligibles au traitement par cisplatine seront répartis de façon aléatoire dans tous les groupes. Les patients du 1er groupe recevront du nivolumab associé à l’ipilimumab toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété jusqu’à 4 fois, en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients recevront ensuite le nivolumab seul dans les 6 semaines suivant la dernière administration du traitement précédant ; ce traitement sera alors répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe seront répartis selon leur éligibilité au traitement par cisplatine : 1* Les patients du 1er sous-groupe (éligibles au traitement par cisplatine) recevront de la gemcitabine une fois par semaine pendant 2 semaines, associé à du cisplatine 1 fois. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 6 fois en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. 2* Les patients du 2ème sous-groupe non éligibles au traitement par cisplatine recevront de la gemcitabine 1 fois par semaine pendant 2 semaines, associé à du carboplatine 1 fois. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 6 fois, en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 3ème groupe recevront du nivolumab 1 fois, associé au cisplatine 1 fois et à la gemcitabine 1 fois par semaine pendant 2 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 6 fois en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients recevront ensuite du nivolumab seul dans les trois semaines suivant la fin du traitement précédant ; ce dernier traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 4ème groupe recevront de la gemcitabine 1 fois par semaine pendant 2 semaines, associé avec de la cisplatine 1 fois. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 6 cures en l’absence de progression et d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pour une évaluation radiologique et un bilan des signes vitaux, 30 et 90 jours après la fin du traitement de l’étude puis tous les trois mois jusqu’à 3 ans et demi après le début de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis selon leur éligibilité au traitement par cisplatine puis ils sont randomisés en 4 bras. Les patients non éligibles au traitement par cisplatine sont randomisés dans les bras A et B uniquement, alors que les patients éligibles au traitement par cisplatine sont randomisés dans tous les bras : - Bras A : les patients reçoivent du nivolumab associé à de l’ipilimumab IV à J1. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures, en l’absence de progression de la maladie ou la survenue de toxicités. Les patients reçoivent ensuite du nivolumab IV dans les 6 semaines suivant la dernière administration du traitement précédant ; ce traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou la survenue de toxicités. - Bras B : les patients sont répartis selon leur éligibilité au traitement par cisplatine en deux sous-bras: 1* Sous-bras B1 : les patients éligibles au traitement par cisplatine reçoivent de la gemcitabine IV à J1 et J8 associé à du cisplatine IV à J1. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou la survenue de toxicités. 2* Sous-bras B2 : les patients non éligibles au traitement par cisplatine reçoivent de la gemcitabine IV à J1 et J8 associé à du carboplatine IV à J1. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou la survenue de toxicités. - Bras C : les patients reçoivent du nivolumab IV à J1, associé à de la gemcitabine IV à J1 et J8 et du cisplatine IV à J1. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 6 cures, en l’absence de progression de la maladie ou la survenue de toxicités. Les patients reçoivent ensuite du nivolumab IV dans les 3 semaines suivant le traitement précédant ; ce traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou la survenue de toxicités. - Bras D : les patients reçoivent de la gemcitabine IV à J1 et J8, associé à du cisplatine IV à J1. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou la survenue de toxicités. Les patients sont suivis pour une évaluation radiologique et un bilan des signes vitaux à 30 et 90 jours après la fin du traitement de l’étude puis tous les 3 mois jusqu’à 42 mois après le début de l’étude.;

Objectif principal

Comparer la survie globale et la survie sans progression du Nivolumab associé à l’Ipilimumab versus la chimiothérapie de référence chez des patients non éligibles au cisplatine atteints d’un cancer urothélial non opérable ou métastatique, et préalablement non traités. Le critère primaire sera un critère composite combinant la survie globale et la survie sans progression (critères RECIST 1.1 évalués par un comité indépendant de revue des données);

Objectif secondaire

Evaluer si l’expression du PD-L1 est un marqueur prédictif de l’efficacité (survie globale et survie sans progression) du nivolumab associé à l’ipilimumab comme première ligne de traitement des patients atteints d’un cancer urothélial non opérable ou métastatique, préalablement non traités. Comparer la survie globale et la survie sans progression du Nivolumab associé à l’Ipilimumab versus la chimiothérapie de référence chez tous les patients randomisés atteints d’un cancer urothélial non opérable ou métastatique, préalablement non traités. (La survie globale et la survie sans progression évalués par un comité indépendant de revue des données). Evaluer, à partir de la baseline, les changements de qualité de vie liés à l’état de santé général du nivolumab associé à l’ipilimumab versus la chimiothérapie de référence de tous les patients randomisés atteints d’un cancer urothélial non opérable ou métastatique, préalablement non traités. (EORTC QLQ-30 Global Health status score).

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer urothélial à cellules transitionnelles confirmé histologiquement ou cytologiquement incluant le bassinet du rein, l’uretère, la vessie ou l’urètre, métastatique ou chirurgicalement non opérable et mesurable par scanner ou IRM selon les critères RECIST 1.1. Les cancers dont la variante histologique est mineure (
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Disponibilité d’une Biopsie récente de la tumeur provenant du site initial de la maladie ou d’un site métastatique disponible afin d’évaluer le pourcentage de cellules tumorales exprimant PD-L1 membranaire. Un tissu archivé (ou au moins 15 lames, fixé au formol et inclus dans la paraffine) collecté dans les 2 ans précédant la période d’inclusion du patient et provenant de la plus récente résection chirurgicale (ex : cystectomie radicale) peut être accepté chez les patients non traités par des agents anticancéreux systémiques ou de la radiothérapie depuis le prélèvement de l’échantillon.
• Fonction hématologique : appropriée selon les critères CTCAE v4.
• Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire > 30 mL/min et 60 mL/min (pour les patients éligibles à une chimiothérapie à base cisplatine) (selon la formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction hépatique : appropriée selon les critères CTCAE v4.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 24H précédant le début du traitement de l’étude puis toutes les 4 semaines.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Infection active ou en cours, angine de poitrine instable
• Insuffisance surrénalienne non contrôlée.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée (les patients ayant un vitiligo, un diabète de type 1, une hypothyroïdie résiduelle d’origine auto-immune nécessitant seulement un traitement hormonal, un psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou toute autre affection non susceptible de récidiver en l’absence de facteur déclencheur externe sont autorisé).
• Autre cancer actif dans les 3 dernières année (les patients ayant un cancer local traité, tels qu’un cancer cutané basocellulaire ou spinocellulaire, un cancer de la prostate dont le taux de PFA est indétectable ou cancer in situ de la prostate, du col de l’utérus, du sein.
• Insuffisance Cardiaque congestive de classe 3 ou 4 (NYHA).
• Thérapie locale à visée curative.
• Chimiothérapie systémique antérieure contre le cancer urothélial métastatique ou chirurgicalement non opérable.
• Thérapie intravésicale antérieure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude > 1 instillation.
• Chimiothérapie de platine antérieure néoadjuvante ou adjuvante suivant une cystectomie radicale avec récidive dans les 12 mois suivant la fin de la chimiothérapie.
• Tout traitement antinéoplasique (ex : chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie, radiothérapie extensive non-palliative, résection chirurgicale non palliative ou produit expérimental ou traitement de référence pour le traitement du cancer urothélial métastatique ou non opérable).
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou produit visant spécifiquement les voies de costimulation ou les points de contrôle des lymphocytes T.
• Traitement par des produits expérimentaux dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement systémique des corticostéroïdes à une dose ≥ 10 mg/jour de prednisone ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant le début du traitement de l’étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les corticoïdes de substitution surrénalienne à une dose ≥ 10mg/j de prednisone sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
• Vaccin contre la fièvre jaune dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude et pendant l’étude.
• Irradiation antérieure suivant une cystectomie radicale avec récidive dans les 12 mois suivant la fin de la radiothérapie.
• Intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie générale ou traumatisme important dans les 14 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Intervention chirurgicale durant le traitement ou dans les 28 jours précédant le début du traitement.
• Toxicités non revenues à un grade
• Hypersensibilité ou allergie connue à l’un des composants du traitement de l’étude.
• Toute maladie grave ou incontrôlée pouvant empêcher le patient de participer à l’étude, de se conformer aux contraintes du protocole ou interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude.
• Toute condition sociales, maladie psychiatrique pouvant compromettre la réalisation des visites et du suivi du patient, l’administration du traitement, les analyses de laboratoire, les biopsies tumorales ou empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées actives. Les patients traités pour des métastases cérébrales et dont la maladie n’a pas progressé à l’IRM dans les 4 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude sont autorisés. Les lésions cérébrales ne sont pas considérées comme lésions mesurables pour la maladie.
• Antécédents de diverticulite aiguë, d’abcès intra-abdominal, d’obstruction gastrointestinale et de carcinose abdominale ou tout autre facteur de risque de perforation intestinale.
• Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou pouvant interférer avec la détection ou la prise en charge d’une toxicité pulmonaire liée au traitement.
• Participation à une autre étude en cours.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Pour les patients non éligibles à la chimiothérapie à base de cisplatine : Fonction auditive ; perte auditive de grade

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov