Extrait

L’objectif de cet essai est d’évaluer la tolérance et l’efficacité de l’association du trametinib, du dabrafenib, et du panitumumab, chez des patients ayant un cancer colorectal avancé ou métastatique et porteurs d’une mutation BRAF V600E. Au cours d’une première partie de l’essai, les patients recevront des comprimés de dabrafenib, deux fois par jour associés à des perfusions de panitumumab seul, toutes les deux semaines ou à des perfusions de panitumumab et des comprimés de trametinib, une fois par jour. Ces traitements seront répétés tous les mois. Plusieurs doses de ces traitements seront testées pour déterminer les doses les plus adaptées à administrer pour la suite de l’essai. Au cours d’une deuxième partie, les patients recevront du dabrafenib associé à du panitumumab seul ou à du panitumumab et du trametinib, selon les mêmes modalités et aux doses déterminées au cours de la première partie. Lors d’une troisième partie, les patients seront répartis de façon aléatoire en trois groupes de traitement. Les patients du premier groupe recevront du dabrafenib, du trametinib et du panitumumab selon les mêmes modalités et aux doses définies au cours des première et deuxième parties. Les patients du deuxième groupe recevront du dabrafenib et du panitumumab selon les mêmes modalités et aux doses définies au cours des première et deuxième parties. Les patients du troisième groupe recevront une chimiothérapie standard à base de fluoropyrimidine et d’irinotecan ou d’oxaliplatine. Les patients seront suivis régulièrement au cours de cet essai. Ces visites comprendront notamment des examens cliniques et biochimiques ainsi que des électrocardiogrammes. Des prélèvements sanguins seront également réalisés.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’un essai de phase 1-2, randomisé (partie 3) et multicentrique. Partie 1 : Les patients de la cohorte 1 reçoivent du dabrafenib PO, deux fois par jour et du panitumumab IV, toutes les 2 semaines, selon un schéma d’escalade de dose. Ces traitements sont répétés tous les 28 jours. Les patients de la cohorte 2 reçoivent également du trametinib PO, une fois par jour. Partie 2 : Les patients reçoivent du dabrafenib associé à du panitumumab seul ou à du panitumumab et du trametinib, selon les mêmes modalités et aux doses déterminées au cours de la partie 1. Partie 3 : Les patients sont ensuite randomisés en 3 bras de traitement. - Bras A : les patients reçoivent du dabrafenib, du panitumumab et du trametinib selon les modalités et les doses définies au cours des parties 1 et 2. - Bras B : les patients reçoivent du dabrafenib et du panitumumab selon les modalités et les doses définies au cours des parties 1 et 2. - Bras C (comparateur) : les patients reçoivent une chimiothérapie standard à base de fluoropyrimidine et d’irinotecan ou d’oxaliplatine. Les patients sont suivis régulièrement au cours de cet essai. Ces visites comprennent notamment des examens cliniques et biochimiques et des électrocardiogrammes. Des prélèvements sanguins sont également réalisés.;

Objectif principal

Partie 1 : Déterminer la sécurité d’emploi, la tolérance et les niveaux de doses tolérés des associations dabrafenib/panitumumab et dabrafenib/trametinib/panitumumab. Partie 2 : Confirmer la sécurité d’emploi, la tolérance des doses et déterminer l’activité clinique de ces deux associations. Partie 3 : Evaluer et comparer l’activité clinique de ces associations en comparaison au traitement standard.;

Objectif secondaire

Partie 1 : Déterminer l’activité clinique préliminaire du dabrafenib oral en association avec le panitumumab et celle du trametinib oral en association avec le dabrafenib et le panitumumab. Partie 1 et 2 : Décrire et caractériser les paramètres de la pharmacocinétique du dabrafenib et du trametinib oraux en association avec le panitumumab. Partie 1 et 2 : Evaluer la réponse pharmacodynamique dans les tumeurs colorectales après traitement par l’association. Partie 2 : Caractériser la durée de la réponse au dabrafenib oral en association avec le panitumumab et celle du trametinib oral en association avec le dabrafenib et le panitumumab (en comparaison avec le traitement standard au cours la partie 3). Partie 3 : Evaluer et comparer l’activité clinique des deux associations au regard de la survie sans progression. Partie 3 : Confirmer la sécurité d’emploi et la tolérance de ces deux associations.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer colorectal avancé ou métastatique, confirmé histologiquement ou cytologiquement, présentant la mutation BRAF 600E déterminée par un test génétique approprié et documenté dans le dossier source. Un test prospectif est nécessaire pour l’inclusion dans la partie 3.
• Partie 3 : confirmation du type sauvage KRAS déterminé par un test génétique fiable (codon 12 et 13) et documenté dans le dossier source.
• Partie 3 : patient éligible pour recevoir une ligne de chimiothérapie contenant du fluoropyrimidine et ayant une progression radiologique documentée sous une ligne de chimiothérapie antérieure contenant du fluoropyrimidine.
• Partie 3 : patient éligible à une seconde ligne pour maladie avancée ou métastatique, ayant échappé ou étant intolérant à au moins une ligne de chimiothérapie contenant du fluoropyrimidine incluant l’irinotécan ou l’oxaliplatine en stade avancé ou métastatique.
• Bloc de tissu disponible (ou nouvelle biopsie).
• Maladie mesurable (RECIST v1.1).
• Espérance de vie > 3 mois.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,2 x 109/L (ou 1,5 pour la partie 3), plaquettes ≤ 75 x 109/L, hémoglobine ≤ 9 g/dL (ou 5,6 mmol/L), INR et TCA ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min.
• Tests biologiques hépatiques : albumine ≥ 2,5 g/dL, transaminases ≤ 2,5 x LNS, bilirubine
• Fonction cardiaque : FEVG ≥ LNI (ECHO ou MUGA).
• Magnésium ≥ LNI.
• Test de grossesse négatif pour les femmes et contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Antécédent d’autre cancer, excepté un cancer en rémission depuis plus de 5 ans, un cancer cutané non-mélanome complètement réséqué ou un carcinome in situ traité avec succès.
• Toute maladie préexistante grave et/ou instable, un trouble psychiatrique ou une autre maladie pouvant interférer avec la sécurité du patient, l’obtention du consentement éclairé ou l’observance aux procédures de l’étude.
• Maladie hépatique ou biliaire active, excepté la maladie de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques, des métastases hépatiques ou une maladie hépatique chronique stable.
• Antécédent d’hypersensibilité à l’héparine ou thrombocytopénie induite par l’héparine.
• Traitement anticancéreux en cours, tel qu’une chimiothérapie, une radiothérapie, une immunothérapie ou une thérapie biologique.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF ou de MEK.
• Traitement antérieur par un inhibiteur EGFR, incluant les anticorps anti EGFR (partie 2 seulement).
• Partie 1 et 2 : présence connue d’une mutation KRAS évaluée sur un test KRAS antérieur.
• Partie 3 : plus d’une ligne de chimiothérapie pour la maladie métastatique, à l’exclusion des traitements adjuvants antérieurs. Les traitements anticancéreux expérimentaux pour la maladie métastatique sont interdits.
• Traitement anticancéreux expérimental ou autorisé dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon le délai le plus court) avant la première administration des traitements à l’étude. Au moins 14 jours doivent s’être écoulés entre la dernière administration d’un traitement expérimental antérieur et la première administration des traitements à l’étude.
• Utilisation de traitements interdits durant l’étude ou nécessité d’utiliser ces traitements pendant la période de traitement à l’étude.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive. Les patients présentant une infection hépatite B guérie pourront être inclus dans la partie 3 avec l’approbation du chef de projet médical de GSK.
• Partie 3 : traitement en cours par la warfarine à dose thérapeutique. Le dosage thérapeutique de la warfarine est défini par un INR > 1,3. Les héparines de bas poids moléculaire sont autorisées si les résultats du TP et du TCA correspondent aux critères d’inclusion.
• Chirurgie majeure, radiothérapie ou immunothérapie dans les 4 semaines précédant la première administration des traitements à l’étude, ou 2 semaines pour une radiothérapie ciblée.
• Traitement par chimiothérapie ayant entrainée des toxicités retardées dans les 3 semaines précédant la première administration des traitements à l’étude, ou 2 semaines en cas de toxicités retardées potentiellement limitées.
• Toxicité non résolue > grade 1 (NCI-CTCAE version 4), excepté une alopécie de grade 2, des neuropathies de grade 2 ou des valeurs de laboratoires autorisées (cf. critères d’inclusions).
• Antécédent d’occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de choriorétinopathie séreuse centrale (CSR) ou présence de facteur de prédisposition à une occlusion veineuse rétinienne ou une choriorétinopathie séreuse centrale (tels que glaucome ou hypertension oculaire non contrôlés, hypertension artérielle ou diabète non contrôlé, ou antécédent de syndromes d’hyperviscosité ou d’hypercoagulabilité).
• Pathologie rétinienne visible mise en évidence par un examen ophtalmologique, et considérée comme facteur de risque d’OVR ou CSR telle qu’une nouvelle excavation de l’anneau rétinien au niveau de la papille, apparition nouvelle d’anomalies du champ visuel ou une pression intraoculaire mesurée par tonographie > 21 mmHg.
• Présence d’une pathologie gastro-intestinale active ou autre condition pouvant interférer significativement avec l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’élimination des traitements. Une colectomie antérieure est acceptée.
• Métastases cérébrales, excepté si toutes les lésions connues sont stables depuis au moins 90 jours, asymptomatiques sans traitement corticoïde depuis au moins 30 jours et ont déjà été traitées par chirurgie ou radiochirurgie stéréotaxique et en absence de traitement anticonvulsivant inducteur enzymatique depuis au moins 14 jours.
• Antécédent ou risque cardiovasculaire, tel qu’un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (formule de Bazett) ≥ 480 msec, une arythmie non contrôlée cliniquement significative, un syndrome coronarien aigu (y compris un infarctus du myocarde ou un angor instable), une angioplastie ou un stent dans les 6 mois avant la randomisation, une insuffisance cardiaque congestive de classe >= II (NYHA), une hypertension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg réfractaire aux traitements anti hypertenseurs, l’utilisation de défibrillateur intracardiaque ou de pacemaker permanent, ou des métastases cardiaques connues.
• Embolie pulmonaire instable, thrombose veineuse profonde, ou tout autre évènement thromboembolique veineux/artériel significatif dans les 30 jours avant la randomisation. En cas d’anticoagulant, le patient doit être sous dose thérapeutique stable avant la randomisation.
• Antécédent de pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie interstitielle.
• Réaction d’hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie connue à des médicaments chimiquement proches des traitements à l’étude ou à leurs excipients.
• Partie 3 : diabète non contrôlé, hypertension ou toute autre condition pouvant interférer avec l’évaluation des toxicités.
• Incapacité à avaler et à garder le traitement à l’étude.
• Réticence ou incapacité de suivre les procédures du protocole.
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques.
• Femme enceinte ou allaitant.

Liens

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• e-cancer.fr