COMBI-MB : Essai de phase 2, évaluant l’efficacité de l’association du dabrafenib et du trametinib, chez des patients ayant un mélanome avec des métastases cérébrales et porteurs d’une mutation BRAF. ...

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Reference: RECF2269

COMBI-MB : Essai de phase 2, évaluant l’efficacité de l’association du dabrafenib et du trametinib, chez des patients ayant un mélanome avec des métastases cérébrales et porteurs d’une mutation BRAF. [essai clos aux inclusions]

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L’objectif de cet essai est d’évaluer l’efficacité de l’association de deux thérapies ciblées, le dabrafenib et le trametinib, chez des patients ayant un mélanome avec des métastases cérébrales et porteurs d’une mutation BRAF. Les patients seront répartis en quatre cohortes en fonction du type de mutation du gène BRAF, de leur état de santé et de leurs antécédents. Les patients recevront du dabrafenib et du trametinib par voie orale, tous les jours. Ce traitement sera répété en l’absence de rechute ou d’intolérance. Des évaluations cliniques et biologiques seront réalisées tous les mois. Des électrocardiogrammes seront également réalisés.


Scientific Abstract

Il s’agit d’un essai de phase 2, non-randomisé et multicentrique. Les patients sont répartis en 4 cohortes en fonction du statut mutationnel de BRAF, de la symptomatologie, du traitement antérieur et de l’indice de performance. Les patients reçoivent du dabrafenib PO et du trametinib PO, tous les jours. Ce traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Des évaluations cliniques et biologiques sont réalisées tous les mois. Des ECGs sont également réalisés.;


Primary objective

Evaluer la réponse intracrânienne dans la cohorte A.;


Secondary objective

Evaluer la réponse intracrânienne dans les cohortes B, C, et D. Evaluer le contrôle de la maladie et la réponse intracrânienne, extracrânienne et globale. Evaluer le taux de réponse extracrânienne. Evaluer le taux de réponse globale. Evaluer la durée de réponse intracrânienne, extracrânienne et globale. Evaluer la survie sans progression. Evaluer la survie globale. Evaluer la tolérance de l’association du dabrafenib et du trametinib.


Inclusion criteria

  • Mélanome cutané métastatique histologiquement confirmé, stade IV et muté pour le gène BRAF V600E, K, D ou R, (test certifié CLIA). Pour la cohorte A, la détermination de la mutation BRAF V600E est déterminée prospectivement par le test THxID TM effectué dans un laboratoire central de référence. Les patients des cohortes B, C, D pourront être inclus sur la base du résultat d’un test local.
  • Naïf de tout traitement ou ≤ 2 traitements systémiques antérieurs pour le mélanome métastatique (incluant des traitements par chimiothérapie, immunothérapie, cytokines, vaccins ou thérapies biologiques). Un traitement antérieur par témozolomide pour les métastases cérébrales et traitement adjuvant par interféron sont acceptés et ne sont pas considérés dans les 2 lignes de traitement systémique antérieur acceptées.
  • Absence de contre-indication à l’IRM et au moins une lésion cible intracrânienne remplissant tous les critères ci-dessous : lésion jamais traitée ou en progression (RECIST 1.1) après traitement local, lésion dont le plus long diamètre est ≥ 0,5 cm mais ≤ 4 cm déterminé par IRM avec agents de contraste, lésion cible de diamètre > 0,5 cm mais
  • Retour à un grade ≤ 1 de toxicité suite à un traitement antérieur, sauf pour l’alopécie quel que soit le grade (CTCAE, version 4.0).
  • Indice de performance
  • FEVG ≥ LNI (ECHO).
  • Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,2 x 109/L, plaquettes ≤ 100 x 109/L, hémoglobine ≤ 9 g/dL, TP, INR et TCA ≤ 1,5 x LNS.
  • Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS, ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (Cockroft-Gault).
  • Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x LNS, albumine ≥ 2,5 g/dL, bilirubine
  • Test de grossesse négatif pour les femmes et contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
  • Consentement éclairé signé.
  • Age ≥ 18 ans.

Non-Inclusion Criteria

  • Symptôme neurologique lié aux métastases cérébrales, excepté pour la cohorte D.
  • Traitement antérieur par inhibiteur de BRAF, incluant mais non limité à : dabrafenib, vemurafenib, LGX818 ou tout agent ciblant la mutation BRAF, ou inhibiteur de MEK incluant mais non limité à : trametinib, AZD6244 et RDEA119.
  • Traitement anticancéreux antérieur : chimiothérapie avec des toxicités retardées, radiothérapie étendue, immunothérapie, thérapie biologique ou chirurgie majeure, ou un traitement expérimental dans les 3 semaines, ou une chimiothérapie sans toxicités retardées dans les deux semaines avant le début du traitement à l’étude. Un traitement par ipilimumab doit être terminé au moins 8 semaines avant le début du traitement à l’étude.
  • Traitement par radio-chirurgie stéréotaxique dans les 14 jours avant le début du traitement à l’étude ou radiothérapie pan-encéphalique dans les 28 jours avant le début du traitement à l’étude.
  • Présence de maladie leptoméningée ou présence d’une métastase du parenchyme > 4 cm en diamètre.
  • Traitement par un produit en expérimentation dans les 28 jours ou 5 demi-vies (minimum 14 jours) selon le délai le plus long, avant la première administration du traitement à l’étude.
  • Traitement en cours ou nécessité de traitement au cours de l’essai par un produit interdit.
  • Antécédent d’autre cancer, excepté en rémission depuis 3 ans comme un autre cancer indolent ou un cancer définitivement traité depuis au moins 3 ans, ou antécédent de cancer de la peau non mélanome, entièrement réséqué.
  • Toute pathologie médicale préexistante grave ou instable (autre que les exceptions liées à un autre cancer spécifiées ci-dessus), trouble psychologique, ou autre condition pouvant interférer avec la sécurité du patient, le recueil du consentement et l’observance du patient aux procédures de l’étude.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC, excepté une clairance virale de l’HBV prouvée biologiquement.
  • Infection aiguë nécessitant la prise d’antibiotiques par voie intraveineuse.
  • Présence ou antécédent de risque cardiovasculaire tel que : FEVG = II (NYHA), hypertension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg réfractaire à un traitement anti-hypertenseur, présence de défibrillateur intracardiaque, anomalie de morphologie de la valve cardiaque (>= grade 2, ECHO). Les patients ayant une anomalie de grade 1 (reflux modéré/sténose) sont éligibles. Les patients ayant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus.
  • Antécédent ou présence/risque d’une occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de choriorétinopathie séreuse centrale (CSR) incluant : présence de facteurs de prédisposition à une occlusion veineuse rétinienne ou une choriorétinopathie séreuse centrale (tels que : glaucome ou hypertension oculaire non contrôlés, hypertension artérielle ou diabète non contrôlés, ou antécédent de syndrome d’hyperviscosité ou d’hypercoagulabilité), ou existence d’une pathologie rétinienne visible mise en évidence par un examen ophtalmologique, et considérée comme facteur de risque de OVR ou CSR telle que : nouvelle excavation de l’anneau rétinien au niveau de la papille, apparition nouvelle d’anomalies du champ visuel, pression intraoculaire mesurée par tonographie > 21 mmHg.
  • Réaction d’hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie connue à des médicaments chimiquement proches des traitements à l’étude ou à ses excipients, tel que le diméthylsulfoxyde (DMSO).
  • Incapacité à avaler ou à conserver les médicaments par voie orale et anomalie gastro-intestinale significative qui pourrait altérer l’absorption, tel qu’un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l’estomac et/ou de l’intestin.
  • Antécédent de pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie interstitielle.
  • Femme enceinte ou allaitant.