Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90 % des cancers humains. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur dans la lutte contre le cancer, car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre le cancer. Le BMS-986156 est un anticorps humain anti-GITR qui a montré une activité activatrice des cellules T capable de réduire le rôle immunosuppresseur des lymphocytes T régulateurs intratumoraux. Le nivolumab est une nouvelle immunothérapie anti-PD-1 qui bloque la tolérance du système immunitaire à la présence de cellules tumorales. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du BMS-986156 seul ou associé au nivolumab chez des patients ayant des tumeurs solides avancées. L’étude comprendra une phase d’escalade de dose (groupes A et B) et une phase d’expansion (groupes C, D et E). Les centres français ne seront impliqués que dans la phase d’expansion. Les patients seront répartis en 5 groupes (A-E) selon le traitement reçu et le type de tumeur. Les patients du groupe A recevront du BMS-986156 seul, administré en escalade de dose toutes les 2 semaines pendant 24 semaines. La dose de BMS-986156 sera progressivement augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer. Les patients du groupe B recevront du BMS-986156, administré en escalade de dose toutes les 2 semaines, associé au nivolumab, toutes les 2 semaines pendant 24 semaines. Les patients du groupe C recevront du BMS-986156 seul toutes les 2 semaines à la dose validée lors de la phase d’escalade de dose, pendant 24 semaines. Les patients du groupe D recevront du BMS-986156 toutes les 2 semaines associé au nivolumab toutes les 2 semaines, pendant 24 semaines. Les patients du groupe E recevront du BMS-986156 toutes les 4 semaines associé au nivolumab toutes les 4 semaines, pendant 24 semaines. Ensuite si les patients sont en réponse complète, en réponse partielle, s’ils ont une maladie stable ou une progression non confirmée, ils recevront 10 cures supplémentaires au-delà des 24 semaines. Les patients qui progressent dans les 12 mois après la fin du traitement et qui étaient en réponse complète, en réponse partielle ou avec une maladie stable, pourront être traités à nouveau avec du BMS-986156 associé au nivolumab. Les patients auront des visites de suivi à 30, 60 et 100 jours après la fin du traitement. Seuls les patients avec une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable à la fin du traitement réaliseront une visite sur centre ou auront un contact téléphonique tous les 3 mois jusqu’à 2 ans après la fin du traitement.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2a non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend une phase d’escalade de dose (groupes A et B) et une phase d’expansion (groupes C, D et E). Les centres français ne sont impliqués que dans la phase d’expansion. Les patients sont répartis en 5 groupes (A-E) selon le traitement reçu et le type de tumeur : - Groupe A : les patients reçoivent du BMS-986156 en IV seul en escalade de dose toutes les 2 semaines pendant 24 semaines. - Groupe B : les patients reçoivent du BMS-986156 en IV seul en escalade de dose toutes les 2 semaines associé au nivolumab en IV toutes les 2 semaines pendant 24 semaines. - Groupe C : les patients reçoivent du BMS-986156 en IV seul toutes les 2 semaines à la dose validée lors de la phase d’escalade de dose pendant 24 semaines. - Groupe D : les patients reçoivent du BMS-986156 en IV toutes les 2 semaines associé au nivolumab en IV toutes les 2 semaines pendant 24 semaines. - Groupe E : les patients reçoivent du BMS-986156 en IV toutes les 4 semaines associé au nivolumab en IV toutes les 4 semaines pendant 24 semaines. Ensuite si les patients sont en réponse complète, en réponse partielle, s’ils ont une maladie stable ou une progression non confirmée, ils reçoivent 10 cures supplémentaires au-delà des 24 semaines. Les patients qui progressent dans les 12 mois après la fin du traitement et qui étaient en réponse complète, en réponse partielle ou avec une maladie stable peuvent être traités à nouveau avec du BMS-986156 associé au nivolumab. Les patients ont des visites de suivi à 30, 60 et 100 jours après la fin du traitement. Seuls les patients avec une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable à la fin du traitement réalisent une visite sur centre ou ont un contact téléphonique tous les 3 mois jusqu’à 2 ans après la fin du traitement.;

Objectif principal

Déterminer la sécurité d’emploi, la tolérance, les toxicités limitant la dose et les doses maximales tolérées du BMS-986156 seul et en association avec du nivolumab.;

Objectif secondaire

Étudier l’activité antitumorale préliminaire du BMS-986156 seul et en association avec du nivolumab. Caractériser la pharmacocinétique du BMS-986156 seul et en association avec du nivolumab. Caractériser l’immunogénicité du BMS-986156 seul et en association avec du nivolumab et l’immunogénicité du nivolumab administré avec le BMS-986156.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeur solide en stade avancée (métastatique ou non résécable) confirmée par histologie ou cytologie avec une maladie mesurable par les critères RECIST version 1.1.
• Accord pour l’utilisation et la réalisation de biopsies tumorales.
• Pour la cohorte d’expansion, présence d’au moins une lésion mesurable comme définie par les critères RECIST 1.1. Les patients avec des lésions préalablement irradiées comme seul site de la maladie mesurable peuvent être inclus à condition que les lésions montrent une progression claire et qu’elles puissent être mesurées avec précision.
• Accord pour la réalisation d’une biopsie récente ou pour fournir du tissu tumoral inclus dans la paraffine sous forme d’un bloc tumoral ou de 15 à 20 lames non colorées pour la réalisation des études corrélatives. L’ancien tissu tumoral inclus dans la paraffine et fixé dans le formol sous forme de bloc ou de 15 à 20 lames non colorées doit être transmis au promoteur si disponible.
• Biopsies obligatoires avant et pendant le traitement pour les cohortes de la phase d’expansion, à un risque clinique jugé acceptable par l’investigateur.
• Échantillon du tissu tumoral prélevé au trocart ou par une biopsie excisionnelle ou incisionnelle.
• Un traitement avec des agents ciblant spécifiquement les voies de co-stimulation des cellules T est autorisé.
• Avoir reçu au moins 5 lignes de traitement. L’ajout d’un composé à un traitement en cours, la reprise d’un même traitement après une pause ou le passage d’un traitement en IV à un traitement PO ne sont pas considérés comme des lignes de traitement séparées.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique, hépatique, rénale et thyroïdienne adéquates.
• Ce protocole permet la ré-inclusion d’un patient qui serait sorti de l’étude durant la période de sélection (ex. un patient qui n’a pas été traité). Le patient devra alors signer un nouveau consentement.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Cancer du poumon non à petites cellules (cohorte 1 (partie C), cohorte 3 (partie D) et cohorte 10 (partie E)) :
• Histologie non épidermoïde avec un statut EGFR et ALK connu.
• Les patients avec une mutation EGFR active doivent avoir reçu un inhibiteur de tyrosine kinase de l’EGFR.
• Les patients avec une translocation ALK doivent avoir reçu un inhibiteur d’ALK.
• Maladie progressive ou récurrente (selon les critères RECIST 1.1) pendant ou après un traitement par anti-PD-1 ou anti-PD-L1 et préalablement traitée par une chimiothérapie à base de sels de platine.
• Cancer du col de l’utérus (cohorte 2 (partie C), cohorte 4 (partie D) et cohorte 9 (partie E)) :
• Cancer du col de l’utérus persistant, récurrent ou métastatique avec une documentation de la progression.
• Histologie épidermoïde, adéno-épidermoïde ou adénocarcinome. Une confirmation histologique de la tumeur primitive est requise.
• Traitement antérieur avec au moins une chimiothérapie à base de sels de platine.
• Confirmation du statut HPV (papillomavirus humain) de la tumeur : les résultats d’un examen précédent sont acceptés. Les patients avec un statut HPV positif et négatif sont éligibles.
• Cancer de la vessie (cohorte 5) :
• Preuve histologique ou cytologique d’un urothélium transitionnel métastatique ou non résécable impliquant la vessie, l’urètre, l’uretère ou le bassinet rénal. Les variations histologiques mineures sont acceptées (
• Maladie métastatique ou non résécable chirurgicalement.
• Progression ou récidive après le traitement avec au moins une chimiothérapie contenant des sels de platine pour une maladie métastatique ou pour un cancer urothélial localement avancé et non résécable chirurgicalement ou dans les 12 mois d’un traitement périopératoire (néoadjuvant ou adjuvant) avec un sel de platine dans le cadre d’une cystectomie pour un cancer urothélial invasif sur le plan musculaire et localisé.
• Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (cavité orale, pharynx, larynx) (cohorte 6) :
• La documentation de p16 (HPV16) est suffisante pour déterminer le statut du papillomavirus humain pour les carcinomes épidermoïdes de l’oropharynx. Si les résultats ne sont pas disponibles, un échantillon de tissu (lames, bloc ou biopsie fraîche) doit être envoyé au laboratoire centralisé pour analyse.
• Traitement antérieur avec des sels de platine et preuve d’une progression ou récidive dans les 6 mois après la fin du traitement par des sels de platine.
• Confirmation histologique d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (cavité oral, pharynx, larynx) localement avancé et incurable, récurrent ou métastatique, de stade III/IV et ne pouvant pas recevoir un traitement local curatif (chirurgie ou radiothérapie avec ou sans chimiothérapie).
• Cancer de l’ovaire (cohorte 7), incluant un cancer épithélial de l’ovaire, un carcinome primaire du péritoine ou des trompes de Fallope :
• Confirmation histologique ou cytologique du cancer de l’ovaire (incluant un cancer épithélial de l’ovaire, un carcinome primaire du péritoine ou des trompes de Fallope) avec une documentation de la maladie progressive.
• Documentation du statut mutationnel du gène BRCA, si connu. Si le statut est inconnu, les patients devront consentir à autoriser l’envoi de leur échantillon tumoral archivé (bloc ou lames non colorées) pour être testé. Les patients peuvent être inclus indépendamment du statut mutationnel de BRCA.
• Avoir reçu et ensuite progressé ou être intolérant ou réfractaire à au moins une thérapie systémique standard (ex. une chimiothérapie à base de sels de platine) pour une maladie métastatique et/ou non résécable. Les patients sensibles aux platines devront avoir reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures contenant des sels de platine.
• Carcinome hépatocellulaire (cohorte 8) :
• Maladie progressive ou patient intolérant à au moins une ligne de traitement ou ayant refusé le traitement par sorafénib.
• Score Child-Pugh ≤ 6, absence d’encéphalopathie et bilirubine ≤ 1,5 x LNS.
• Les patients avec une infection par l’hépatite B doivent avoir une charge virale de l’ADN de l’hépatite B
• Absence d’ascites cliniquement significatives ou de saignements variqueux cliniquement significatifs.
• Autres types tumoraux (partie D et cohorte 10 de la partie E) :
• Les patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules, un cancer de la vessie, un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, un cancer de l’ovaire et un carcinome hépatocellulaire doivent respecter les critères d’éligibilité de la partie D mais ne doivent pas respecter les critères d’exclusion.
• Avoir reçu au moins un traitement standard pour un cancer en stade avancé ou métastatique puis progressé ou être intolérant à au moins un traitement standard pour un cancer en stade avancé ou métastatique. Les patients qui refusent ou ne sont pas éligibles à la thérapie standard seront autorisés à être inclus à condition que leur refus ou inéligibilité soient documentés dans les dossiers médicaux.

Critère de non inclusion

• Métastases du système nerveux central connues ou suspectées, métastases du système nerveux central non traitées ou avec le système nerveux central comme seul site de la maladie. Les métastases cérébrales contrôlées sont éligibles.
• Méningite carcinomateuse.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients ayant un vitiligo, un diabète de type I ou un hypothyroïdisme résiduel dû à une maladie auto-immune et nécessitant uniquement un traitement hormonal de substitution, les patients euthyroïdiens avec un antécédent de maladie de Graves, le psoriasis ne nécessitant pas un traitement systémique, ou les patients ayant une pathologie non susceptible de récidiver en l’absence de facteur déclencheur externe peuvent être inclus dans l’étude.
• Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou qui pourrait interférer avec le diagnostic ou la prise en charge d’une toxicité pulmonaire suspectée d’être liée au traitement de l’étude, incluant les patients avec une pneumonie.
• Maladie pulmonaire chronique obstructive nécessitant de manière récurrente des bolus de corticostéroïdes ou des corticostéroïdes systémiques à des doses supérieures à 10mg/jour de prednisone ou équivalent.
• Pathologie nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude, à l’exception des corticostéroïdes de substitution surrénalienne à des doses > 10mg/jour de prednisone ou équivalent en l’absence de maladie auto-immune active. Un traitement par des corticostéroïdes sur une courte période (
• Antécédents d’hépatite chronique.
• Preuve d’infection active dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Preuve ou antécédent d’une infection tuberculeuse active ou latente, y compris un test Purified Protein Derivative devenu positif récemment, une radiographie thoracique sans preuve d’une infiltration infectieuse ou des variations récentes inexpliquées de fièvre et de frissons.
• Antécédent de cancer, à l’exception d’un cancer de la peau non mélanomateux et des cancers in situ suivants : cancer de la vessie, du colon, du col de l’utérus ou dysplasie, mélanome ou cancer du sein. Les patients avec d’autres antécédents de cancers diagnostiqués depuis plus de 2 ans et qui ont reçu une thérapie à visée curative, sans indication de maladie durant cet intervalle et qui présentent un faible risque de récidive sont éligibles.
• Toute autre tumeur maligne active nécessitant un traitement médical concomitant.
• Maladie cardiovasculaire significative ou non contrôlée.
• Pour la cohorte d’expansion, traitement antérieur avec des agents ciblant spécialement l’inhibition des points de contrôle immunitaires (tels que les anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-LAG3, anti-CTLA-4) dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement antérieur avec des anticorps anti-GITR, des anticorps anti-CD137 et anti-OX40 dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Toute thérapie anticancéreuse (ex. chimiothérapie, agents biologiques, vaccins ou traitement hormonal, y compris les médicaments expérimentaux) dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude, à l’exception de la thérapie agoniste de GnRH pour les patients ayant un cancer de la prostate et de toute thérapie anticancéreuse avec une demi-vie inférieure à 4 semaines (ex. traitement avec un inhibiteur de tyrosine kinase de l’EGFR terminé au moins 2 semaines avant le début du traitement de l’étude).
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-GITR stimulant les cellules T.
• Vaccin non oncologique contenant des virus vivants pour la prévention de maladies infectieuses dans les 12 semaines avant le début du traitement de l’étude. Les vaccins saisonniers inactifs contre la grippe comme Fluzone® sont autorisés pendant l’étude.
• Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude. Les patients avec des lésions tumorales symptomatiques à la baseline qui nécessitent une radiothérapie palliative dans les 4 semaines après le début du traitement de l’étude sont fortement encouragés à recevoir cette radiothérapie palliative avant l’inclusion.
• Pour la cohorte 6, radiothérapie dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Pour la cohorte 6, radiothérapie curative dans les 4 semaines ou radiothérapie focale palliative dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Antécédent d’allergie au nivolumab.
• Antécédent d’allergie significative (telle qu’anaphylaxie ou hépatotoxicité) aux thérapies anticancéreuses préalables modulant le système immunitaire (ex. les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires, les anticorps co-stimulant les cellules T).
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude. Absence de récupération complète des effets d’une chirurgie majeure ou d’une blessure traumatique significative au moins 14 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Allogreffe d’organes antérieure.
• Transfusion sanguine ou plaquettaire dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Toxicités liées à un traitement anticancéreux antérieur autres qu’une alopécie et une fatigue non ramenées à un grade ≤ 1 (NCI CTCAE v 4.03) ou à l’état initial avant le début du traitement de l’étude. Les toxicités pour lesquelles une résolution n’est pas attendue et qui ont entraîné des séquelles sur le long terme, comme une neuropathie après un traitement à base de platines peuvent être inclus.
• Incapacité de se conformer au traitement, aux prélèvements de pharmacocinétique et de pharmacodynamie et aux conditions de suivi dans l’étude.
• Affection médicale connue ou sous-jacente qui pourrait rendre dangereuse l’administration du produit à l’étude au patient et pourrait affecter défavorablement sa capacité à réaliser ou tolérer l’étude.
• Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude biomédicale antérieure.
• Sérologie VIH, VHC ou VHD positive.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr