Extrait

Le carcinome à cellules rénales est le type le plus fréquent de cancer du rein. Il peut prendre naissance à partir de cellules de différentes parties du rein et avec le temps il peut s’étendre aux tissus et organes voisins à un stade localement avancé. Le traitement du carcinome à cellules rénales de stade avancé ou métastatique comprend des chimiothérapies ciblées et/ou des immunothérapies associées ou non à une chirurgie. Le RO6874281 est constitué d’un anticorps associé à une forme modifiée d’une protéine impliquée dans la régulation de l’activité de cellules immunitaires. Le RO6874281 cible les cellules cancéreuses qui produisent la protéine alpha FAP, une protéine impliquée dans la régulation de la multiplication des cellules. Il agit en se fixant à la surface des cellules cancéreuses et en stimulant une réponse immunitaire dirigée contre ces cellules. L’atézolizumab est un anticorps ciblant PD-1, une protéine qui peut être produite par certaines cellules cancéreuses. Par l’intermédiaire de PD-1, ces cellules cancéreuses sont capables de réduire l’activité des cellules immunitaires. L’atézolizumab agit en inhibant l’activité de PD-1 et en aidant le système immunitaire à lutter contre les cellules cancéreuses. Le bévacizumab est un anticorps dirigé contre le facteur de croissance et de prolifération des cellules des parois vasculaires. Ce traitement permet de réduire la croissance de la tumeur en limitant le développement de vaisseaux sanguins au sein de cette dernière. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique et l’efficacité du RO6874281 en association avec de l’atézolizumab seul ou associé à du bévacizumab chez des patients ayant un carcinome à cellules rénales non résécable avancé et/ou métastatique. L’étude se déroulera en deux parties : Les patients participant à la première partie seront répartis de façon aléatoire dans 2 groupes : Les patients du groupe 1 recevront du RO6874281 une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines par la suite, associé à de l’atézolizumab toutes les 2 semaines. Le traitement sera répété pendant une période maximale de 24 mois en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du groupe 2 recevront du RO6874281 une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines par la suite, associé à de l’atézolizumab toutes les 2 semaines dès le début du traitement et à du bévacizumab toutes les 2 semaines à partir du 15e jour de la première cure. Le traitement est répété pendant une période maximale de 24 mois en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Pour la partie 2, les patients seront répartis de façon aléatoire en 4 groupes : Les patients des groupes 1 et 2 recevront un traitement identique à celui de la première partie. Les patients du groupe 3 recevront du RO6874281 toutes les 3 semaines associé à de l’atézolizumab toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété pendant une période maximale de 24 mois en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du groupe 4 recevront du RO6874281 toutes les 3 semaines associé à de l’atézolizumab et à du bévacizumab toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété pendant une période maximale de 24 mois en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis tout au long de l’étude pendant une durée maximale de 60 mois et seront revus pour une visite de suivi 28 jours et 120 jours après la dernière dose d’atézolizumab.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b randomisée, séquentielle et multicentrique. L’étude se déroule en deux parties : Partie 1 (escalade de dose) : les patients sont randomisés en 2 bras. - Bras A : les patients reçoivent du RO6874281 en IV 1 fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines par la suite, en association avec de l’atézolizumab en IV toutes les 2 semaines. Le traitement est répété pendant une période maximale de 24 mois en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent du RO6874281 en IV 1 fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines par la suite, en association avec de l’atézolizumab en IV toutes les 2 semaines et avec du bévacizumab en IV toutes les 2 semaines à partir du 15e jour de la première cure. Le traitement est répété pendant une période maximale de 24 mois en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Partie 2 (extension) : les patients sont randomisés en 4 bras. - Bras A et B : les patients reçoivent un traitement identique à celui de la partie 1. - Bras C : les patients reçoivent du RO6874281 en IV toutes les 3 semaines en association avec de l’atézolizumab en IV toutes les 3 semaines. Le traitement est répété pendant une période maximale de 24 mois en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras D : les patients reçoivent du RO6874281 en IV toutes les 3 semaines en association avec de l’atézolizumab en IV et du bévacizumab en IV toutes les 3 semaines. Le traitement est répété pendant une période maximale de 24 mois en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis tout au long de l’étude pendant une durée maximale de 60 mois et sont revus pour une visite de suivi 28 jours et 120 jours après la dernière dose d’atézolizumab.;

Objectif principal

- Partie d’escalade de dose : déterminer la dose maximale tolérée et/ou la dose recommandée pour le développement ultérieur du RO6874281. - Partie d’extension : décrire le taux de réponse objective de la/des dose(s) et du/des schéma(s) d’administration sélectionnés pour RO6874281, utilisé en association avec l’atézolizumab seul ou associé au bévacizumab.;

Objectif secondaire

Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du RO6874281, en association avec l’atézolizumab seul ou associé au bévacizumab. Déterminer le profil pharmacocinétique du RO6874281, utilisé en association avec l’atézolizumab seul ou associé au bévacizumab. Étudier les effets pharmacodynamiques induits par le traitement à l’étude, et l’impact de l’ajout du bévacizumab à l’association RO6874281 et atézolizumab sur les cellules du sang périphérique et dans les échantillons tumoraux. Obtenir des données sur l’activité thérapeutique du traitement à l’étude (taux de contrôle de la maladie, survie sans progression, taux de réponse complète, durée de la réponse et survie globale). Explorer la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique et la mettre en relation avec le type de réponse de la maladie obtenu.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Carcinome à cellules rénales non résécable avancé et/ou métastatique avec une composante histologique à cellules claires et/ou une composante histologique sarcomatoïde, mesurable selon les critères RECIST v1.1, avec au moins une lésion tumorale accessible pour la biopsie, non traité antérieurement par un traitement systémique, y compris un traitement adjuvant. Les patients participant à la partie d’escalade de dose ayant déjà reçu un traitement antérieur pour le carcinome à cellules rénales non résécable avancé ou métastatique sont autorisés.
• Évaluation radiographique du système nerveux central pour la sélection moins de 4 semaines après la fin de la radiothérapie et moins de 2 semaines après l’arrêt des corticoïdes.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS) et indice de performance de Karnofsky ≥ 70.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Score de risque du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) évaluable.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,8 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %, intervalle QT corrigé à l’inclusion ≤ 470 ms, pression artérielle systolique au repos ˂ 150 mmHg, pression artérielle diastolique ˂ 100 mmHg et fréquence cardiaque au repos comprise entre 45 et 100 bpm.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (sauf en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques).
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault), protéinurie avec un rapport protéine/créatinine
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première administration du traitement à l’étude chez les femmes non ménopausées et les femmes ménopausées depuis ˂ 12 mois (la ménopause étant définie comme une aménorrhée depuis ≥ 12 mois).
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Démence ou altération de l’état mental susceptible d’empêcher le consentement éclairé.
• Autre maladie, dysfonctionnement métabolique, observation à l’examen physique ou résultat d’analyse biologique faisant raisonnablement suspecter une maladie ou une affection susceptible de constituer une contre-indication à l’utilisation d’un médicament expérimental.
• Signe de maladie concomitante significative et non contrôlée pouvant affecter le respect du protocole ou l’interprétation des résultats.
• Non-obtention du consentement pour l’utilisation de tissu archivé (si disponible) et pour la réalisation de biopsies à l’inclusion et pendant le traitement pour les analyses de biomarqueurs pharmacodynamiques.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Métastases au niveau du système nerveux central (SNC) symptomatiques ou non traitées. Les patients ayant des métastases asymptomatiques au niveau du SNC sont autorisés sauf si elles se situent au niveau du tronc cérébral, du mésencéphale, du pont, de la moelle épinière, du cervelet ou à 10 mm de l’appareil optique et sauf si les patients ont des antécédents d’hémorragie intracrânienne ou au niveau de la moelle épinière, s’ils présentent une amélioration radiographique à la fin du traitement au niveau du SNC et des signes de progression intermédiaire au niveau du SNC entre la fin du traitement et la sélection, s’ils nécessitent un traitement par dexaméthasone pour une maladie du SNC (à l’exception des anticonvulsivants à dose stable), si une radiothérapie stéréotaxique ou panencéphalique a été réalisée dans les 28 précédant le début du traitement, si une évaluation radiographique du SNC de sélection a été réalisée au moins 4 semaines après la fin de la radiothérapie et au moins 2 semaines après l’arrêt des corticoïdes, et sauf si les métastases au niveau du SNC ont été traitées par résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale dans les 3 mois précédant le début du traitement.
• Maladie leptoméningée.
• Compression médullaire non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie ou compression médullaire précédemment diagnostiquée et traitée sans signe de stabilité clinique de la maladie ≥ 2 semaines avant l’inclusion.
• Dyspnée sévère au repos due à des complications d’un cancer avancé ou nécessitant une oxygénothérapie.
• Infection active ou non contrôlée.
• Antécédents de maladie auto-immune active ou suspectée. Les patients ayant des antécédents d’hypothyroïdie auto-immune sous dose stable d’hormonothérapie substitutive peuvent être autorisés avec l’accord du promoteur.
• Diabète sucré de type 1 sauf pour les patients ayant un diabète sucré de type 1 contrôlé sous schéma insulinique stable qui peuvent être autorisés avec l’accord du promoteur.
• Antécédents de maladie hépatique chronique ou signes de cirrhose hépatique.
• Épanchement pleural unilatéral. Les patients ayant un épanchement pleural de classe NYHA 1 et de niveau 1 selon le test GOLD (Global initiative for Obstructive Lung Disease) sont autorisés.
• Épanchement pleural bilatéral confirmé.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie (y compris d’origine médicamenteuse), de pneumopathie en voie d’organisation ou signes de pneumopathie active à la TDM thoracique de sélection. Les patients ayant des antécédents de poumon radique dans le champ de la radiothérapie (fibrose) sont autorisés.
• Second cancer actif.
• Épisode de maladie cardiovasculaire/cérébrovasculaire aiguë significative dans les 6 mois précédant le Jour 1 du cycle 1.
• Antécédents de maladie vasculaire significative.
• Insuffisance cardiaque de stade NYHA ≤ 2.
• Récente thrombose artérielle périphérique dans les 6 mois précédant le Jour 1 du Cycle 1.
• Antécédents d’hémoptysie dans le mois précédant le Jour 1 du Cycle 1.
• Radiothérapie stéréotaxique ou radiothérapie panencéphalique dans les 28 jours précédant le Jour 1 du Cycle 1.
• Traitement concomitant par un autre médicament expérimental.
• Traitement par un médicament immunomodulateur.
• Traitement antérieur par étanercept, infliximab, tacrolimus, ciclosporine, acide mycophénolique, aléfacept ou éfalizumab (ou médicaments similaires) dont la dernière dose a été prise moins de 28 jours avant le Jour 1 du Cycle 1.
• Immunothérapie antérieure ou traitement immunosuppresseur régulier.
• Prise concomitante de stéroïdes systémiques à haute dose.
• Chirurgie lourde ou lésion traumatique significative ˂ 28 jours avant Jour 1 du Cycle 1 (à l’exclusion des biopsies à l’aiguille fine) ou besoin prévu d’une chirurgie lourde pendant le traitement à l’étude.
• Radiothérapie dans les 4 dernières semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1, à l’exception d’une radiothérapie palliative à champ limité pour le soulagement de douleurs osseuses.
• Toxicités aiguës liées à une radiothérapie, chimiothérapie ou intervention chirurgicale antérieure non revenues à un grade ≤1, à l’exception d’une alopécie (de tout grade) et d’une neuropathie périphérique de grade 2.
• Hypersensibilité connue à l’un des constituants du RO6874281 ou à l’un des composants des autres médicaments expérimentaux, incluant notamment une hypersensibilité aux cellules ovariennes de hamster chinois ou à d’autres anticorps recombinants humains et humanisés.
• Plaie grave non cicatrisée, ulcère actif, ou fracture osseuse non traitée.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov