Extrait

Le sarcome d’Ewing est une forme de cancer des os qui touche principalement les adolescents et les jeunes adultes. La mise en place de protocoles européens associant la chimiothérapie aux traitements locaux (intervention chirurgicale et/ou radiothérapie) a permis d’améliorer considérablement le pronostic. La chimiothérapie standard n’est pas définie au niveau international, les américains et les européens utilisent 2 combinaisons de chimiothérapie différentes. Les études américaines semblent rapporter une efficacité comparable pour une moindre toxicité mais ces résultats sont à ce jour à confirmer en Europe. Des études précliniques ont montré que l’acide zolédronique réduisait le risque de rechute et avait un effet synergique avec la chimiothérapie dans les sarcomes d’Ewing. Son action prévient la perte de masse osseuse, il est largement utilisé pour le traitement d’autres maladies osseuses. L’objectif de cette étude est de comparer les deux stratégies de chimiothérapie pour envisager des études cliniques communes américaines et européennes permettant d’accélérer les progrès dans cette pathologie et de confirmer l’effet bénéfique de l’acide zolédronique sur les patients ayant un sarcome d’Ewing. L’étude sera réalisée en 2 parties : Partie 1 : Les patients recevront d’abord une chimiothérapie d’induction, ils seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : - Les patients du 1er groupe recevront 6 cures de 21 jours, par voie intraveineuse (IV) de vincristine en injection rapide le 1er jour, puis les 3 premiers jours de l’ifosfamide en 1 à 3h, de la doxorubicine en 4h et de l’étoposide en 2h. Une imagerie par résonnance magnétique ou un scanner sera réalisé après 2 cures de ce protocole et à la fin de la chimiothérapie d’induction. - Les patients du 2ème groupe recevront une alternance de 9 cures de 14 jours, par voie IV, de vincristine en injection rapide le 1er jour, doxorubicine en continu les 2 premiers jours, cyclophosphamide en 1h le 1er jour, et d’ifosfamide en 1h et étoposide en 2h les 5 premiers jours. Une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie sera réalisée chez tous les patients. Partie 2 : Les patients recevront une chimiothérapie de consolidation, ils seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : - Les patients du 1er groupe seront répartis en 2 sous-groupes en fonction de la taille de leur tumeur : Les patients ayant une petite tumeur recevront 1 cure de 21 jours, en perfusion IV, de vincristine en injection rapide le 1er jour, actinomycine D en injection rapide les 2 premiers jours, ifosfamide en 1 à 3h les 2 premiers jours (VAI) et 7 cures de 21 jours de vincristine en injection rapide le 1er jour, actinomycine D en injection rapide les 2 premiers jours, cyclophosphamide en 1 à 3h le 1er jour avec ou sans 9 cures de 28 jours d’acide zolédronique en perfusion IV, au moins de 15 minutes et administrée au moins 1 jour avant la 2ème cure de consolidation, au maximum 2 semaines après la chirurgie. Les patients ayant une grosse tumeur recevront 8 cures de VAI en perfusion IV avec ou sans 9 cures de 28 jours d’acide zolédronique en perfusion IV au moins de 15 minutes et administrée au moins 1 jour avant la 2ème cure de consolidation, au maximum 2 semaines après la chirurgie. Une radiothérapie pulmonaire sera réalisée en cas de métastases pulmonaires et/ou pleurales. - Les patients du 2ème groupe recevront une alternance de 5 cures en perfusion IV les 5 premiers jours d’ifosfamide en 1h, étoposide en 2h et de vincristine en injection rapide le 1er jour, cyclophosphamide en 1h le 1er jour en perfusion IV avec ou sans 9 cures de 28 jours d’acide zolédronique, au moins de 15 minutes et administrée au moins 1 jour avant la 2ème cure de consolidation, au maximum 2 semaines après la chirurgie. Une radiothérapie pulmonaire sera réalisée en cas de métastases pulmonaires et/ou pleurales. Les patients seront suivis pendant 5 ans ou jusqu’à progression de la maladie.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée et multicentrique. L’étude est réalisée en 2 parties avec une chimiothérapie d’induction et une chimiothérapie de consolidation. Randomisation R1 : Les patients reçoivent une chimiothérapie d’induction, ils sont randomisés en 2 bras : - Bras 1A : les patients reçoivent 6 cures de 21 jours de VIDE en perfusion IV (vincristine en injection rapide à J1, ifosfamide en 1 à 3h à J1, J2 et J3, doxorubicine en 4h à J1, J2 et J3, étoposide en 2h à J1, J2 et J3). Une IRM ou un CT scan est réalisé après 2 cures de VIDE et à la fin de la chimiothérapie d’induction. - Bras 1B : les patients reçoivent une alternance de 9 cures de 14 jours de VDC en perfusion IV (vincristine en injection rapide à J1, doxorubicine en continu à J1 et J2, cyclophosphamide en 1h à J1) et d’IE en perfusion IV (ifosfamide en 1h de J1 à J5, étoposide en 2h de J1 à J5). Une chirurgie avec évaluation de la réponse tumorale et/ou radiothérapie est réalisée chez tous les patients. Randomisation R2 : Les patients reçoivent une chimiothérapie de consolidation, ils sont randomisés en 2 bras : - Bras 2A : les patients sont répartis en 2 sous-groupes en fonction de la taille de leur tumeur : Les patients ayant une petite tumeur reçoivent 1 cure de 21 jours de VAI en perfusion IV (vincristine en injection rapide à J1, actinomycine D en injection rapide à J1 et J2, ifosfamide en 1-3h à J1 et J2) et 7 cures de 21 jours de VAC en perfusion IV (vincristine en injection rapide à J1, actinomycine D en injection rapide à J1 et J2, cyclophosphamide en 1 à 3h à J1) avec ou sans 9 cures de 28 jours d’acide zolédronique en perfusion IV au moins 15 min, et administrée au moins 1 jour avant la 2ème cure de consolidation, au maximum 2 semaines après la chirurgie. Les patients ayant une grosse tumeur reçoivent 8 cures de VAI en perfusion IV avec ou sans 9 cures de 28 jours d’acide zolédronique en perfusion IV au moins 15 min et administrée au moins 1 jour avant la 2ème cure de consolidation, au maximum 2 semaines après la chirurgie. Une radiothérapie pulmonaire est réalisée en cas de métastases pulmonaires et/ou pleurales. - Bras 2B : les patients reçoivent une alternance de 5 cures d’IE en perfusion IV (ifosfamide en 1h de J1 à J5, étoposide en 2h de J1 à J5) et de VC (vincristine en injection rapide à J1, cyclophosphamide en 1h à J1) avec ou sans 9 cures de 28 jours d’acide zolédronique, et administrée au moins 1 jour avant la 2ème cure de consolidation, au maximum 2 semaines après la chirurgie. Une radiothérapie pulmonaire est réalisée en cas de métastases pulmonaires et/ou pleurales. Les patients sont suivis pendant 5 ans ou jusqu’à progression de la maladie.;

Objectif principal

Randomisation R1 : comparer la stratégie VIDE (induction par VIDE et consolidation par VAI ou VAC) à la stratégie VDC/IE (induction par VDC/IE et consolidation par IE/VC) sur la survie sans progression Randomisation R2 : déterminer dans quelle mesure l’ajout de l’acide zolédronique à la chimiothérapie de consolidation attribuée lors de la randomisation R1 est associée à une amélioration des résultats cliniques.;

Objectif secondaire

Evaluer la survie globale. Evaluer les évènements indésirables et la toxicité des traitements selon les critères NCI CTCAE v4.0. Evaluer la réponse histologique de la tumeur à la chimiothérapie d’induction si une chirurgie est réalisée. Evaluer la réponse tumorale. Evaluer l’atteinte du contrôle local de la tumeur à la fin du traitement. Evaluer les paramètres de croissance et d’ostéonécrose des mâchoires (pour la randomisation 2) Identifier des biomarqueurs pronostiques permettant de fournir des informations sur l’évaluation du statut tumoral au diagnostic et de la réponse au traitement tout au long de la prise en charge. Etudier dans quelle mesure ces biomarqueurs peuvent prédire la réponse à la stratégie thérapeutique proposée et s’ils peuvent être utilisés pour améliorer la stratification des patients. Etudier dans quelle mesure les biomarqueurs peuvent prédire la tolérance des traitements.

Critère d'inclusion

• Patient considéré médicalement apte à recevoir l’un ou l’autre des traitements attribués lors de la randomisation R1 et R2.
• Consentement éclairé signé par le patient et par les représentants légaux pour les patients mineurs.
• Randomisation R1 :
• Age > 2 ans et
• Tumeur de la famille du sarcome d’Ewing de l’os et du tissu mou histologiquement confirmée, localisée ou avec des métastases pulmonaires et/ou pleurales uniquement.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 0,75 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L.
• Première randomisation ≤ 45 jours après diagnostic (lors d’une biopsie ou de la chirurgie).
• Méthode de contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée du traitement et pendant 1 an après la fin de celui-ci pour les femmes et 6 mois pour les hommes.
• Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer.
• Randomisation R2 :
• Age > 5 ans.
• Tumeur localisée ou maladie métastatique (pulmonaire et/ou pleurale uniquement) au diagnostic avec au moins une réponse partielle sur les métastases pulmonaires et absence de progression de la tumeur primitive au cours de la chimiothérapie d’induction.
• Chimiothérapie de consolidation telle que prévue par le protocole.

Critère de non inclusion

• Randomisation R1 :
• Deuxième cancer.
• Traitement antérieur de la tumeur de la famille du sarcome d’Ewing autre que la chirurgie.
• Contre-indication à l’un des médicaments proposés dans l’un ou l’autre des bras de la randomisation R1
• Suivi du patient impossible pour des raisons sociales, géographiques ou psychologiques.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Randomisation R2 :
• Tumeur de la famille des sarcomes d’Ewing au niveau de la maxillaire ou mandibulaire.
• Apparition de nouvelles lésions au cours du traitement d’induction.
• Antécédents de chirurgie dentaire (extraction ou chirurgie de la mâchoire) dans les 6 mois précédant la première administration d’acide zolédronique ou chirurgie dentaire prévue au cours de la période de traitement ou dans les 6 mois après la fin du traitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Site internet de l'essai
• e-cancer.fr