Étude BOLD : étude de phase 1-2 évaluant la sécurité, la tolérance et l'efficacité du mésylate d'éribuline associé à de l’irinotecan chez des enfants ayants des tumeurs solides récurrentes ou réfracta...

Mise à jour : Il y a 4 ans
Référence : RECF3948

Étude BOLD : étude de phase 1-2 évaluant la sécurité, la tolérance et l'efficacité du mésylate d'éribuline associé à de l’irinotecan chez des enfants ayants des tumeurs solides récurrentes ou réfractaires.

Femme et Homme | Entre 6 ans et 18 ans

Extrait

Les sarcomes représentent environ 6 % de l’ensemble des tumeurs malignes chez l’enfant et l’adolescent. Le type histologique le plus fréquent chez l’enfant est le rhabdomyosarcome qui représente environ 39 % de l’ensemble des cas de sarcome des tissus mous. Le sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome est un considéré comme un groupe unique en raison de la rareté de chaque sous-type histopathologique et représente environ 3 à 5 % de l’ensemble des tumeurs malignes chez l’enfant. La maladie survient le plus fréquemment chez les enfants âgés de plus de 5 ans. Le traitement de référence pour le sarcome des tissus mous dans toutes les tranches d’âge est en général similaire, le but du traitement de première intention étant une excision chirurgicale totale. Si une intervention chirurgicale n’est pas possible, la radiothérapie ou la polychimiothérapie peut être envisagée dans le cadre du traitement de première intention. Les traitements de maladie récidivante/réfractaire sont largement similaires pour tous les types de tumeurs. Par conséquent, il est nécessaire et urgent de trouver de nouvelles alternatives aux thérapies disponibles pour les enfants pour lesquels les traitements de référence ont échoué. L’éribuline est un inhibiteur de la dynamique des microtubules avec une activité cytotoxique puissante L’éribuline a été récemment approuvée pour le traitement du liposarcome non résécable/métastatique. L’irinotécan est un inhibiteur spécifique d’une enzyme, de la topo-isomérase I, qui bloque la réplication de l’ADN des cellules tumorales. L’irinotécan a démontré dans les tumeurs solides pédiatriques une amélioration significative de son activité lorsqu’il est associé à d’autres agents, tels que des inhibiteurs de microtubules. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérance et l'efficacité du mésylate d'éribuline associé à de l’irinotecan chez des enfants ayants des tumeurs solides récurrentes ou réfractaires. Lors de la 1ère étape, les patients recevront de l’éribuline mésilate à des doses régulièrement augmentées afin de déterminer la dose la mieux adaptée pour la 2e étape. L’éribuline mésilate sera administré 2 fois pendant 1 semaine, en association avec du chlorhydrate d’irinotécan. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Lors de la 2e étape, les patients recevront l’éribuline mésilate à la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2e étape, associé à du chlorhydrate d’irinotécan, 2 fois par semaine. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 3 semaines après le début de l’étude.


Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2 multicentrique. L’étude comprend 2 étapes : 1 - Étape 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent de l’éribuline mésilate IV selon un schéma d’escalade de dose à J1 et J8 associé à du chlorhydrate d’irinotécan, soit à J1 et J5, soit à J1 et J8. Le traitement est répété tous les 21 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Étape 2 (expansion de cohortes) : les patients reçoivent de l’éribuline mésilate IV à la dose recommandée établie lors de l’étape 1 à J1 et J8 associé à du chlorhydrate d’irinotécan, soit à J1 et J5, soit à J1 et J8. Le traitement est répété tous les 21 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 21 jours après le début de l’étude.;


Objectif principal

Phase 1 : Déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2 à 21 jours. Phase 2 : Évaluer le taux de réponse objectif et la durée de réponse à 21 jours.;


Objectif secondaire

Évaluer le profil pharmacocinétique de l’éribuline, de l’irinotécan et de son métabolite actif et le comparer avec les données historiques adéquates. PHASE 1 : Évaluer le nombre de patients présentant des évènements indésirables, des événements indésirables graves et des anomalies de laboratoires. Déterminer le schéma thérapeutique optimal. PHASE 2 : Évaluer la survie sans progression. Évaluer le taux de bénéfice clinique.


Critère d'inclusion

  • Âge ≥ 6 mois et
  • Tumeur solide confirmée histologiquement sans aucune thérapie disponible.
  • Rhabdomyosarcome, sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome et sarcome d’Ewing en récidive ou réfractaire confirmés histologiquement et précédemment traités par 1 ligne de traitement systémique.
  • Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
  • Score de performance de Karnofsky ≥ 50 % > 16 ans et Lansky ≥ 50 % ≤16 ans.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL.
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS, albumine ≤ 2 g/dL et transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastase hépatique).
  • Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche > 50 % ou > 27 %, QTc
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude.
  • Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

  • Métastases cérébrales ou sous-durales à l’exception de métastases asymptomatiques ne nécessitent pas de traitement ou traitées de façon adéquate par thérapie locale (p. ex., chirurgie ou radiothérapie) et que les corticostéroïdes aient été interrompue pour cette indication au moins 28 jours avant l’administration du produit à l’étude.
  • Neuropathie sensitive périphérique de grade > 1 ou neuropathie motrice périphérique de grade > 1 d’après l’échelle pédiatrique « Balis ».
  • Autres cancers. Les patients ayant un cancer de la peau non mélanome ou carcinome in situ confirmé histologiquement ayant fait l’objet d’une excision totale dans les 2 ans précédant le début du traitement à l’étude sont autorisés.
  • Signes d'infarctus transmural.
  • Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, angor.
  • Insuffisance cardiaque congestive ≥ 3 (NYHA), une fraction d’éjection réduite, maladie coronarienne symptomatique, anomalie cliniquement significative à l’électrocardiogramme et à l’échocardiogramme, arythmie ventriculaire significative.
  • Corticostéroïdes systématiques dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Radiothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude ou 42 jours pour la radiothérapie cranio-spinale, ou en cas d’irradiation du bassin ≥ 50 %.
  • Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4.
  • Traitement expérimental au cours des 42 jours précédant l’instauration du traitement de l’étude.
  • Vaccin vivant atténué dans les 3 mois précédant l’inclusion.
  • Transplantation de cellules souches allogéniques.
  • Traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide.
  • Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137ou anti-CTLA-4 y compris l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les points de contrôle immunitaire.
  • Intervention laparoscopique ou biopsie ouverte dans les 7 jours qui précèdent le début du médicament à l’étude.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Pose d’un cathéter veineux central ou d’une chambre implantable sous-cutanée dans les 2 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Biopsie au trocart, notamment biopsie de moelle osseuse et ponction à l’aiguille fine dans les 2-3 jours qui précèdent l’administration du médicament à l’étude.
  • Toxicités non revenues à un grade ≤ 2 liées aux thérapies antérieures (ex : chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie).
  • Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux.
  • Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
  • Pour les patients de la phase 1 : Traitement antérieur par éribuline mésilate dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude.
  • Pour les patients de la phase 2 : Traitement antérieur par éribuline mésilate ou chlorhydrate d’irinotécan.