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Étude APR-246 : étude de phase 1b/2 évaluant l’efficacité et la sécurité de l’APR-246 en association avec de l’azacitidine chez des patients ayant une leucémie myéloïde avec une mutation du gène TP53.

Mise à jour : Il y a 5 ans
Référence : RECF3721

Femme et Homme | 18 ans et plus

Extrait

Les syndromes myélodysplasiques forment un ensemble de maladies caractérisées par la production insuffisante de cellules sanguines matures saines par la moelle osseuse. Les cellules sanguines immatures ne fonctionnent pas correctement et s’accumulent dans la moelle osseuse et le sang. Le traitement aura pour but de prévenir ou ralentir cette évolution. L’azacitidine fait partie des agents hypométhylants qui sont de nouveaux médicaments de plus en plus utilisés dans le traitement des SMD, ils agissent comme une chimiothérapie mais réactivent aussi certains gènes des cellules anormales qui, inactivés, jouent un rôle dans l’évolution de la maladie. Dans les cellules cancéreuses, les facteurs qui programment la disparition des cellules pour permettre leur renouvellement se trouvent inactivés, parmi ces facteurs il y a le P53. L’APR-246 est fabriqué pour réactiver le facteur P53 lorsqu’il a subi une mutation qui le rend inactif. Il permet donc l’élimination des cellules tumorales. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’APR-246 associé avec de l’azacitidine chez des patients ayant une leucémie myéloïde avec une mutation du gène TP53. L’étude comprendra 2 phases. Lors de la première phase de l’étude, les patients recevront de l’APR-246 pendant 4 jours lors d’une phase initiale puis pendant 4 jours, toutes les 4 semaines. Les patients recevront également de l’azacitidine pendant 6 jours à la suite des 4 jours de traitement par APR-246. La dose d’APR-246 sera progressivement augmentée par groupe de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la deuxième phase de l’étude. Lors de la deuxième phase de l’étude, les patients recevront de l’APR-246 pendant 5 jours, toutes les 4 semaines à la dose la mieux adaptée établie lors de la première phase. Les patients recevront également de l’azacitidine pendant 6 jours à la suite des 4 jours de traitement par APR-246. Le traitement sera répété jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients seront revus après la troisième et la sixième cure, ils sont suivis pendant au moins 24 mois après le début de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b/2 à simple bras et multicentrique. L’étude comprend 2 phases : Phase 1b (escalade de dose) : les patients reçoivent de l’APR-246 en IV de J-14 à J-11 en phase initiale puis de J1 à J4 à chaque cure de 28 jours selon un schéma d’escalade de dose. Les patients reçoivent ensuite de l’azacitidine en SC ou en IV de J4 à J10 (ou de J4 à J5 et de J8 à J12). Phase 2 (expansion de cohorte) : les patients reçoivent de l’APR-246 en IV de J1 à J4 à chaque cure de 28 jours à la dose recommandée établie lors de la phase 1b. Les patients reçoivent ensuite de l’azacitidine en SC ou en IV de J4 à J10 (ou de J4 à J5 et de J8 à J12). Le traitement est répété jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patients sont revus après la troisième et la sixième cure, ils sont suivis pendant au moins 24 mois après le début de l’étude.;

Objectif principal

Phase 1b : évaluer la sécurité, déterminer la toxicité limitant la dose de l’APR-246 associé à l’azacitidine. Phase 2 : déterminer le taux de réponse complète selon les critères du IWG 2006, déterminer la proportion de patients en rémission complète selon les critères du IWG 2006 chez les patients ayant un néoplasme myéloïde avec la mutation TP53.;

Objectif secondaire

Déterminer la durée de la réponse. Déterminer le taux de survie à 8 mois. Déterminer le taux des meilleures réponses selon les critères IWG 2006. Déterminer la relation entre la fréquence de mutation sur le gène TP53 ou le taux d’expression de la protéine p53 et la réponse au traitement. Déterminer la corrélation entre le taux d’expression de la protéine p53 et la fréquence allélique de la mutation TP53. Déterminer l’impact du traitement par APR246 sur la suppression de l’expression du gène muté TP53. Déterminer la corrélation entre la suppression de l’expression du gène muté TP53 et les résultats de l’étude. Déterminer l’impact du traitement par APR246 sur l’augmentation de l’expression des gènes cibles de la protéine p53. Déterminer l’impact du traitement par de APR 246 sur la production des espèces réactives de l’oxygène. Déterminer le taux et le temps de la transformation de la leucémie myéloïde aigue. Déterminer le taux de survie moyen. Déterminer le taux moyen de survie sans progression. Déterminer la relation entre les mutations génétiques récurrentes et la réponse au traitement.

Critère d'inclusion

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Syndrome myélodysplasique, néoplasme myéloprolifératif, leucémie myélomonocytaire chronique diagnostiqués selon les critères de l’OMS ou leucémie myéloïde aigue diagnostiquée selon les critères FAB, avec une mutation sur le gène TP53 mise en évidence par séquençage de nouvelle génération et présentant un risque de syndrome myélodysplasique intermédiaire élevé à très élevé selon les critères du IPSS-R.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 LNS ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LNS (avec une bilirubine directe dans les limites normales chez les patients ayant un syndrome de Gilbert, une hémolyse ou nécessitant une transfusion) et transaminases ≤ 2,5 x LNS.
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 2 x LNS.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 après la fin du traitement de l’étude.
  • Test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
  • Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

  • Cancer concomitant dans l’année précédant l’inclusion du patient à l’étude (à l’exception du carcinome de la peau à cellules squameuse ou basales correctement éliminé par chirurgie).
  • Anomalie cardiaque, notamment une insuffisance cardiaque congestive, un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’inclusion, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque grave non contrôlée et intervalle QT corrigé ≥ 480 ms (≥ 500 ms chez les patients ayant un bloc de branche droit).
  • Traitement antérieur par azacitidine, décitabine ou agent hypométhylant expérimental.
  • Traitement par chimiothérapie cytotoxique ou agent expérimental contre un syndrome myélodysplasique, un néoplasme myéloprolifératif, une leucémie myélomonocytaire chronique ou une leucémie myéloïde aigue dans les 2 semaines suivant le premier jour du traitement de l’étude.
  • Traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse, traitement par du G-CSF ou du GM-CSF (les patients ayant une neutropénie fébrile nécessitant du G-CSF à court terme sont autorisés).
  • Traitement par un facteur de croissance dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
  • Antécédent de greffe de cellules souches allogéniques.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

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